Le placenta, interface vitale entre la mère et le fœtus, est un organe fascinant dont l'origine remonte à environ 150 millions d'années. Il assure l'apport des nutriments, de l'eau et de l'oxygène nécessaires au développement fœtal, tout en évacuant les déchets. Cependant, cet organe continue de surprendre les scientifiques, notamment en raison d'un phénomène connu sous le nom de mosaïque confinée au placenta.
Qu'est-ce que la mosaïque confinée au placenta ?
Dans près de 2 % des grossesses, certaines parties du placenta présentent un génome différent de celui du fœtus, caractérisé par des chromosomes surnuméraires. Ce phénomène, appelé mosaïque confinée au placenta, intrigue les chercheurs car le placenta et le fœtus sont issus du même œuf fécondé. Les mécanismes sous-jacents à ce phénomène restaient jusqu'à récemment méconnus.
Découvertes récentes sur la mosaïque placentaire
Une étude récente a permis d'approfondir nos connaissances sur la mosaïque confinée au placenta grâce au séquençage complet du génome de 86 biopsies prélevées sur 37 placentas. Les chercheurs ont constaté que les échantillons provenant d'un même placenta étaient génétiquement différents et que chaque placenta était constitué d'amas de cellules clones, chacun issu d'une unique cellule originale. Cette structure rappelle celle des tumeurs.
De plus, les échantillons présentaient des aberrations typiques de certains cancers pédiatriques, tels que le neuroblastome ou le rhabdomyosarcome. Le placenta partage d'autres similitudes avec le cancer : il se développe rapidement, envahit le tissu utérin, forme ses propres vaisseaux sanguins, échappe au système immunitaire et évolue dans un environnement pauvre en oxygène.
Le rôle du placenta face aux anomalies génétiques
Les chercheurs ont analysé une mosaïque de trisomie 10 confinée au placenta. La présence de trois exemplaires du chromosome 10 est généralement délétère et fatale pour le fœtus. L'analyse a confirmé la présence de deux chromosomes maternels et d'un chromosome paternel dans certaines zones du placenta, contre les deux copies attendues. Cependant, dans les zones épargnées par la trisomie 10, deux copies maternelles étaient présentes, le chromosome paternel étant éliminé.
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Ces résultats suggèrent que le placenta est capable de tolérer des défauts génétiques majeurs et pourrait même jouer un rôle de "décharge" en héritant des erreurs survenues tôt dans le développement embryonnaire et écartées du futur fœtus lors de la séparation des lignées cellulaires fœtale et placentaire.
Dépistage prénatal non invasif (DPNI) et mosaïque placentaire
Le dépistage prénatal de la trisomie 21 a considérablement évolué grâce à l'avènement des tests de dépistage prénatal non invasif (DPNI) par analyse de l'ADN libre circulant dans le sang maternel. Ces tests sont devenus incontournables pour le dépistage des trisomies courantes, impliquant les chromosomes 13, 18 et 21.
Principe du DPNI
Le DPNI est possible grâce à la découverte de l'ADN "fœtal" libre circulant dans le sang maternel en 1997. Les premières applications ont permis la détection de séquences d'ADN d'origine paternelle, comme les séquences du chromosome Y, pour le diagnostic non invasif du sexe fœtal.
Pour les anomalies chromosomiques, notamment la trisomie 21, les développements ont été plus complexes. Contrairement aux séquences d'ADN issues du chromosome Y, celles issues du chromosome 21 sont présentes à la fois chez la mère et chez le fœtus. Le défi majeur était de développer une méthode de "dosage chromosomique" capable de déceler une éventuelle sur-représentation de ces séquences en cas de trisomie.
Des méthodes de calcul statistique ont été mises en place, nécessitant une grande quantité d'informations provenant du plasma maternel. Des méthodes de quantification puissantes ont été développées pour le comptage d'un très grand nombre de molécules d'ADN circulant.
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Performances du DPNI
Les premières études cliniques menées sur des populations à haut risque de trisomie 21 ont confirmé les excellentes performances du DPNI, supérieures à celles du dépistage conventionnel basé sur les marqueurs sériques maternels et la mesure de la nuque.
La méta-analyse la plus récente de ces études fait état d'une sensibilité de 99,7 % pour la trisomie 21, 97,9 % pour la trisomie 18 et 99 % pour la trisomie 13 dans les grossesses singleton, avec un taux de faux positifs de 0,04 % pour les trois trisomies. Ces résultats sont à comparer avec ceux des marqueurs sériques, qui ont une sensibilité de 92-94 % et un taux de faux positifs de 3-5 % pour la trisomie 21.
Les études ont été élargies à d'autres populations, notamment à la population générale des grossesses singleton et aux grossesses gémellaires. Une légère diminution des performances est observée dans ces cas, ce qui est attendu car plus l'incidence d'une affection est faible dans la population étudiée, plus les performances calculées diminuent.
Limites du DPNI
Il est important de souligner que le DPNI n'est pas un test de diagnostic prénatal, mais un test de dépistage. Il permet de sélectionner les individus à fort risque de porter une maladie, mais peut donner des résultats faussement positifs. Il est donc indispensable de vérifier un résultat positif par un test de confirmation, tel qu'un caryotype sur prélèvement fœtal invasif.
L'origine tissulaire de l'ADN circulant dit "fœtal" est le cytotrophoblaste, une structure du placenta éloignée du fœtus. Des anomalies chromosomiques survenues après la fécondation peuvent être présentes dans le cytotrophoblaste et non chez le fœtus, ou inversement.
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Le terme "diagnostic" a donc été remplacé par le concept de "dépistage" afin d'alerter sur le risque de résultats faussement positifs. Un test de dépistage permet de sélectionner les individus à fort risque de porter une maladie.
L'intérêt de passer par une étape de dépistage réside dans le fait que le test de diagnostic est soit onéreux, soit invasif et comportant un risque de fausse couche induite. Dans le cas du DPNI, un résultat positif doit être confirmé par un caryotype sur prélèvement fœtal invasif.
Facteurs influençant les résultats du DPNI
Plusieurs paramètres peuvent influencer les résultats du DPNI, notamment la quantité d'informations obtenue par séquençage, la proportion d'ADN fœtal circulant et la taille de la région du génome présentant une anomalie. Les limites techniques du DPNI influencent surtout la détection d'anomalies sub-chromosomiques et des anomalies présentes "en mosaïque".
Les limites biologiques sont liées à l'origine placentaire de l'ADN "fœtal" circulant et à la présence d'ADN maternel dans le sang de la mère. Toute anomalie détectée peut provenir de ces différentes sources. En cas de grossesse gémellaire, il n'est pas possible de savoir quel jumeau est atteint, ni même si un seul ou les deux sont atteints.
La fraction fœtale, ou la proportion d'ADN placentaire par rapport à l'ADN d'origine maternelle, est une autre limite biologique majeure car elle peut être source d'échecs du test, voire de faux négatifs si elle n'est pas correctement mesurée.
Valeur prédictive positive (VPP) du DPNI
La valeur prédictive positive (VPP) du test correspond au pourcentage de DPNI positifs qui seront ultérieurement confirmés par un test de diagnostic. Elle dépend des performances techniques du test, du type d'anomalie chromosomique et de son incidence dans la population dépistée.
Par exemple, pour la trisomie 21, la VPP est estimée à 92,5 % dans les grossesses singleton à risque modéré à haut et à 60 % dans les grossesses gémellaires en dépistage primaire. Pour les trisomies 18 et 13, elle est de 72,2 % et 62,5 %, respectivement, dans les grossesses singleton.
En cas de grossesse gémellaire avec jumeau évanescent, un DPNI positif peut ne pas être confirmé plus fréquemment que dans les autres grossesses en raison de la présence d'une anomalie chromosomique chez le jumeau évanescent.
Trisomie 21 : Généralités
La trisomie 21, ou syndrome de Down, est une malformation congénitale due à la présence d'un chromosome surnuméraire sur la 21ème paire de chromosomes. Au lieu d'avoir 46 chromosomes, l'individu trisomique en possède 47. Il n'existe pas de traitements curatifs, mais des interventions peuvent prévenir ou corriger les symptômes.
Histoire et chiffres clés
- 1846 : Le Dr Edouard Séguin décrit le visage caractéristique des individus trisomiques.
- 1866 : Le Dr John Langdon Haydon Down fait une description détaillée des personnes trisomiques et utilise le terme "mongol" en raison d'une ressemblance perçue avec les peuples de Mongolie.
- 1959 : Découverte de l'anomalie chromosomique à l'origine de la trisomie 21.
La trisomie 21 est l'aberration chromosomique la plus fréquente. On compte environ 50 000 personnes trisomiques en France, 400 000 en Europe et 8 millions dans le monde. La probabilité d'avoir un enfant trisomique augmente avec l'âge de la mère. L'espérance de vie des personnes trisomiques a considérablement augmenté.
Caractéristiques et problèmes médicaux
Tous les individus trisomiques présentent une déficience intellectuelle, dont l'intensité varie. Le quotient intellectuel moyen est de 50, alors que la normale se situe entre 85 et 120. Les personnes trisomiques peuvent rencontrer des problèmes médicaux tels que des malformations cardiaques, digestives, urinaires, oculaires et une plus grande sensibilité aux infections.
Causes et formes de trisomie 21
La trisomie 21 est une aberration chromosomique résultant d'un accident mécanique lors de la division cellulaire. Il existe plusieurs formes de trisomie 21 :
- Trisomie 21 libre : la plus fréquente (95 % des cas), due à la maldisjonction des chromosomes 21 lors de la méiose.
- Trisomie 21 en mosaïque : l'erreur de distribution survient lors de la deuxième division cellulaire, l'individu étant porteur de cellules normales et de cellules trisomiques.
- Trisomie 21 par translocation : plus rare, un chromosome 21 est transloqué sur un autre chromosome, généralement le chromosome 14.
La maternité tardive est un facteur de risque reconnu pour la trisomie 21.
Dépistage et diagnostic prénatal de la trisomie 21
Le dépistage précoce de la trisomie 21, également appelé dépistage combiné, est proposé au premier trimestre de la grossesse. Il repose sur l'âge de la mère, une prise de sang pour doser les marqueurs sériques et une échographie pour mesurer la clarté nucale.
Si le risque obtenu est supérieur à 1/250, un dépistage non invasif de la trisomie 21 par l'analyse de l'ADN fœtal dans le sang maternel peut être proposé. En cas d'anomalie à l'échographie, un caryotype du fœtus doit être réalisé.
Le caryotype, réalisé par amniocentèse ou biopsie du trophoblaste, permet d'établir avec certitude le diagnostic de la trisomie 21 et de déceler d'autres anomalies chromosomiques.
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