Introduction
Le dépistage prénatal non invasif (DPNI) a révolutionné le domaine de la médecine fœtale, notamment grâce à la découverte de l'ADN fœtal dans le sang maternel et aux avancées technologiques telles que le séquençage de nouvelle génération (NGS). L'une des applications les plus significatives de cette avancée est le dépistage de la trisomie 21 (T21) par une méthode non invasive.
L'Essor du DPNI : Une Révolution Technologique
Depuis plus d'une décennie, l'analyse de l'ADN fœtal circulant dans le sang maternel est couramment utilisée pour déterminer le sexe fœtal dans le cadre de la recherche de maladies génétiques liées au chromosome X, ainsi que pour évaluer le statut Rhésus D du fœtus afin de prévenir l'incompatibilité fœto-maternelle. La technologie du séquençage massif d'ADN a permis le développement de nouveaux tests de DPNI pour dépister les aneuploïdies des chromosomes 13, 18 et 21.
En avril 2013, le Comité Consultatif National d'Ethique a rendu un avis favorable à la mise en œuvre du dépistage génétique de la trisomie 21 pour les femmes présentant un risque accru, après l'analyse des marqueurs sériques maternels. Les sociétés savantes de gynécologie obstétrique nationales et internationales ont partagé cet avis, tout en précisant les indications, les avantages et les limites de l'analyse de l'ADN fœtal dans le sang maternel pour le dépistage de la T21.
Le DPNI représente une avancée technologique majeure dont la fiabilité et l'intérêt sont indéniables. Toutefois, son positionnement précis dans le parcours de soins de la patiente et sa place dans l'arbre décisionnel des examens du premier trimestre de grossesse restent à définir.
Principe du Dépistage Prénatal Non Invasif
Le dépistage par analyse de l'ADN libre circulant (DPNI) consiste à analyser le matériel génétique qui circule librement dans le sang maternel. Ce matériel génétique est composé de fragments d'ADN d'origine maternelle et placentaire, reflétant ainsi l'ADN fœtal.
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À partir d'une simple prise de sang, il est possible de doser les différents fragments d'ADN présents dans le sang maternel et de déterminer la quantité d'ADN provenant des chromosomes 13, 18 et 21. Si la quantité d'ADN provenant du chromosome 21 est normale, le risque de trisomie 21 pour la grossesse en cours est considéré comme très faible.
Il est important de noter que d'autres anomalies chromosomiques peuvent parfois être détectées, mais avec une fiabilité moindre. En cas de résultat positif (détection d'une trisomie 21), il est impératif de le confirmer par un examen diagnostique, tel que le caryotype fœtal complet, qui reste l'analyse la plus fiable à 100 % pour la trisomie 21. En effet, un résultat faussement positif peut survenir dans de rares cas où l'anomalie est présente uniquement dans le placenta et non chez le fœtus, étant donné que l'ADN étudié provient du placenta. Un échec technique est également possible.
Conditions et Recommandations pour le DPNI
Le DPNI est une technique de dépistage prénatal qui permet de détecter précocement des anomalies chromosomiques chez le fœtus, en particulier les trisomies 21, 13 et 18. Il est essentiel de souligner que le DPNI doit être proposé par les médecins ou les sages-femmes à la femme enceinte, mais il demeure facultatif. Chaque femme a le droit de décider si elle souhaite ou non réaliser ce test.
Avant de réaliser un DPNI, une consultation médicale préalable est obligatoire. Lors de cette consultation, le médecin ou la sage-femme doit établir une prescription et valider l'indication médicale du test en remplissant un formulaire spécifique.
Performances du DPNI Comparées aux Méthodes Traditionnelles
Jusqu'à récemment, le dépistage prénatal non invasif des anomalies chromosomiques reposait sur le dosage de l'HCG et de la PAPPA dans le sérum maternel, combiné à la mesure de la clarté nucale. Cette méthode entraînait un taux de faux positifs d'environ 5 % et un taux de détection compris entre 80 et 95 %, selon la stratégie de dépistage utilisée.
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Le séquençage multiple en parallèle des fragments d'ADN maternel et placentaires (également appelés d'origine fœtale et désignés par le terme "fraction fœtale" (FF) dans le sang maternel) est réalisé de manière conjointe. Le séquençage avec quantification peut être aléatoire ou focalisé, suivi par la quantification ou l'exploitation des polymorphismes d'un seul nucléotide. Les technologies de microarray (puce ADN) peuvent également être utilisées pour quantifier l'ADN. L'analyse bioinformatique de ces méthodologies est complexe.
Depuis l'introduction du DPNI en 2011, sa place dans le dépistage prénatal a considérablement évolué. Il est crucial de rappeler que toutes les techniques de dépistage génétique comportent un risque résiduel de faux négatif. Par conséquent, il s'agit bien de techniques de dépistage et non de diagnostic, car seul l'établissement du caryotype fœtal après amniocentèse ou biopsie de trophoblaste peut permettre un diagnostic définitif.
Recommandations de l'ACMG et Conseil Génétique
Les recommandations de l'American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) ont été publiées le 28 juillet 2016. L'ACMG recommande, avant tout test non invasif, une consultation de conseil génétique expliquant le risque d'aneuploïdie, de translocation, de microdélétion, et détaillant ce qui peut être dépisté ou non (anomalies monogéniques). L'objectif de ce conseil génétique est de faciliter la prise de décision par la patiente, en lui fournissant les résultats des examens déjà réalisés, les performances des tests disponibles, ainsi que leurs valeurs prédictives positives (VPP) et négatives (VPN).
La mise à disposition de ces informations permet aux patientes, en fonction de leurs propres valeurs, convictions philosophiques, culturelles ou religieuses, de prendre une décision éclairée. Les conséquences, les limites et les incertitudes de cette décision doivent être clairement exposées.
Le délai de rendu des résultats a également une influence sur la décision de s'orienter vers une attitude invasive ou non invasive. L'étude de la clarté nucale et des marqueurs sériques dès 11 semaines d'aménorrhée (SA) et 1/2 permet généralement un diagnostic par biopsie de villosité choriale à partir de 12 SA et 1/2. Si une anomalie est diagnostiquée, les parents qui souhaitent recourir à une interruption médicale de grossesse (IMG) peuvent encore y avoir accès par aspiration. Il est donc essentiel de veiller à ce que l'évolution prévisible vers un diagnostic non invasif proposé à toutes les femmes fasse appel à des tests avec un délai de réponse rapide (8 à 10 jours maximum) et soit accessible tôt dans la grossesse, afin de ne pas pénaliser les patientes par une éventuelle prise de décision d'IMG après 15 à 16 SA.
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En cas d'anomalies morphologiques ou d'hyperclarté nucale supérieure à 3,5 mm, voire 3 mm, les patientes doivent comprendre que si l'on souhaite obtenir un diagnostic chromosomique le plus précis possible, la réalisation d'un caryotype avec une analyse chromosomique en CGH Array (ACPA) est nécessaire.
DPNI et Risque de Trisomie 21
Le schéma ci-contre illustre la situation obtenue après évaluation du risque combiné de trisomie 21. Environ 5 à 6 % des patientes présentent un risque supérieur à 1/250, et cette catégorie regroupe environ 90 % des cas de trisomie 21. Les patientes présentant un risque combiné de trisomie 21 compris entre 1/250 et 1/1000 (risque intermédiaire) représentent environ 9 à 10 % des patientes et 9 % des trisomies 21. Le risque faible, inférieur à 1/1000, correspond à 85 % des grossesses et environ 1 % des fœtus porteurs de trisomie 21.
L'ACMG recommande d'informer toutes les femmes enceintes que le DPNI est l'option de dépistage des trisomies 21, 13 et 18 dotée de la plus grande sensibilité. Dans les situations de risque intermédiaire, la pratique d'un dépistage non invasif permet d'augmenter le taux de dépistage des principales aneuploïdies avec un taux de détection et un taux de faux positifs inchangés.
Il est important de noter qu'à partir du moment où la prévalence d'une affection diminue dans la population étudiée, la valeur prédictive d'un test positif diminue également. Alors qu'en population à haut risque (supérieur à 1/250), la valeur prédictive d'un test non invasif est supérieure à 90 %, voire 99 %, en population générale, elle ne dépasse pas 50 %.
Extension du DPNI à d'Autres Pathologies
Depuis plusieurs années, les laboratoires spécialisés dans le dépistage non invasif ont développé des outils permettant de dépister d'autres pathologies que les trisomies 21, 13 et 18. Cela peut inclure le dépistage des trisomies 16 et 22, des anomalies des chromosomes sexuels, de nombreuses microdélétions impliquées dans des pathologies fœtales graves, ainsi que des délétions supérieures à 7 Mb sur chaque chromosome. Ces dépistages sont désormais disponibles et validés.
Lefkowitz et coll. (Am J Obstet Gynecol, 2016) ont étudié de manière rétrospective 1222 prélèvements en aveugle, issus de patientes à haut risque d'anomalies chromosomiques, finalement classifiées en trisomies 21, 13, 18, anomalies des chromosomes sexuels, duplications ou délétions > 7 Mb, et plusieurs délétions > 7 Mb.
Il est important de noter que l'ACMG conseille d'informer toutes les femmes enceintes sur la possibilité de réaliser un dépistage des anomalies des chromosomes sexuels par étude de l'ADN fœtal dans le sang maternel.
Considérations Éthiques Liées au Dépistage des Anomalies des Chromosomes Sexuels
De nombreuses interrogations éthiques concernent la possibilité de dépister un syndrome de Turner ou un syndrome de Klinefelter en anténatal sur l'ADN fœtal dans la circulation maternelle. Il est légitime de se demander en quoi il serait moins éthique de les dépister sur un test non invasif et de confirmer le diagnostic par amniocentèse, alors que ces anomalies sont mises en évidence quotidiennement lors de l'établissement du caryotype fœtal, et que de nombreuses informations peuvent être apportées aux couples confrontés à ce diagnostic.
Il existe de nombreux risques potentiels dans le cas du dépistage des anomalies des chromosomes sexuels, à commencer par l'anxiété parentale, le risque de discrimination ou de regard différent des parents, amis, société, ainsi que la possibilité de demandes d'IMG. Quand le diagnostic est fortuit, une demande d'IMG est exprimée dans environ 11 à 15 % des cas, le recours systématique à un généticien ou à un pédiatre spécialisé permettant d'en diminuer les demandes.
À l'inverse, faire appel à des groupes de discussion et parler à l'enfant de sa particularité chromosomique peut être un processus graduel sur plusieurs années avec l'aide de professionnels, ce qui est susceptible de lui donner accès à une prise en charge plus adaptée. Un diagnostic précoce permet la mise en place de stratégies compensatrices visant à améliorer le pronostic, telles que l'orthophonie vers l'âge de 5 ans, la psychomotricité, et la prise en charge par des psychologues, des pédiatres et des endocrinologues.
Il est important de noter que 80 % des patients présentant un syndrome de Turner ne présentent pas de déficit intellectuel, les autres ayant un retard de 5 à 10 points de QI par rapport à la fratrie, avec un QI verbal nettement supérieur au QI performances. Dans 20 % des cas, une scolarité adaptée est nécessaire, et il existe un manque d'autonomie, des difficultés d'orientation temporo-spatiale, de mémorisation, d'attention, de coordination motrice, en mathématiques, ainsi qu'un retrait dans la vie sociale. Si un retard mental est associé, il est nécessaire de rechercher un autre remaniement chromosomique associé.
Les patients atteints de syndrome de Klinefelter présentent un déficit intellectuel modéré avec un QI moyen compris entre 85 et 90 (inférieur de 20 points par rapport à la fratrie), un QI performance supérieur au QI verbal, des difficultés à écouter et à enregistrer les consignes, ainsi qu'un déficit de mémoire auditive. Un retard d'acquisition de la lecture, une labilité de l'attention, une immaturité, un sentiment d'insécurité, une timidité, un défaut de jugement et des difficultés à se référer aux pairs constituent une fois sur deux le motif de consultation. L'ajustement psycho-social difficile est rencontré dans 30 à 40 % des cas.
Les bénéfices potentiels du screening des anomalies des chromosomes sexuels sont nombreux : un diagnostic précoce peut permettre une prise en charge plus précoce et une meilleure prise en charge. Dans le cas d'un syndrome de Turner, l'administration de GH peut permettre d'augmenter la taille finale, et l'identification d'une cardiopathie permet une prise en charge anténatale plus adaptée. Dans le cas d'un syndrome de Klinefelter, il est important de diminuer le risque d'ostéoporose et de tenter d'augmenter la fertilité. Un traitement substitutif par la testostérone dès 11-12 ans, dès que le dosage de testostérone est inférieur à la normale et que le taux de gonadotrophines est élevé, permet d'obtenir une apparence physique plus masculine, une augmentation de la pilosité (visage et pubis), une amélioration de l'estime de soi, une diminution de la fatigue et de l'irritabilité, une augmentation de la libido, de la force et de la densité osseuse.
Dépistage des Microdélétions
Les microdélétions peuvent induire des anomalies physiques et neuro-développementales au moins aussi sévères que les aneuploïdies. Leur risque est indépendant de l'âge maternel. On considère qu'il existe des microdélétions et des micro-duplications à traduction clinique dans 1 à 1,7 % des grossesses, leur risque étant similaire à celui de la trisomie 21 chez les patientes de moins de 30 ans, alors que leur pronostic intellectuel est moins bon que celui de la T21.
Syndrome de Di George (Délétion 22q11.2)
Le syndrome de Di George, causé par la délétion 22q11.2, est une anomalie chromosomique congénitale fréquente, dont la prévalence est de 1/2 000. Une délétion de 3 Mb contribue pour 87 % de l'ensemble des DGS. Cette anomalie est le plus souvent caractérisée par des malformations cardiaques et palatines, une dysmorphie faciale, un retard du développement et une immunodéficience. Le syndrome de délétion 22q11.2 présente un phénotype clinique qui varie de modéré à sévère.
Le DGS est commun et représente la deuxième cause de malformation cardiaque congénitale, plus commun dans la tétralogie de Fallot que la T21, et la première cause d'anomalies du palais (fentes palatines, labiales, palatines sous-muqueuse, dysfonction vélo-pharyngée). Il représente également la deuxième cause de retard mental après la trisomie 21 et est impliqué dans environ 2,4 % des retards mentaux.
Cause fréquente de troubles d'apprentissage, le syndrome de Di George a une morbidité significative et touche tous les organes (problèmes immunitaires, endocrines, gastro-intestinaux), entraînant des déficits cognitifs variables et des troubles psychiatriques. Son risque n'est pas corrélé à l'âge maternel. Sa grande variabilité peut empêcher un diagnostic précoce et est susceptible d'aggraver le pronostic. Son diagnostic anténatal est difficile puisque 30 % des fœtus n'ont pas de cardiopathie ni de fente palatine, et 50 % n'ont pas de malformation rénale.
Poser le diagnostic d'un syndrome de Di George permet une préparation et une programmation aussi bien sur les plans médical que psychologique, ainsi qu'une réduction des coûts liés aux diagnostics tardifs ou non faits. Or, 70 à 90 % des personnes atteintes ont des difficultés d'apprentissage, et 25 % seront schizophrènes à l'âge adulte. Une prise en charge multidisciplinaire est nécessaire toute la vie, ce qui est à l'origine de difficultés de vie au quotidien, justifiant une prise en charge précoce et adaptée, seule susceptible de réduire la morbidité du syndrome.
Délétions 15q11q12 : Syndromes de Prader-Willi et d'Angelman
Les délétions 15q11q12 sont à l'origine des syndromes de Prader-Willi et d'Angelman, dont la prévalence est de 1/20 000. 70 % des syndromes de Prader-Willi sont secondaires à des délétions 15q paternelles, et 60 à 75 % des syndromes d'Angelman s'expliquent par des délétions 15q maternelles. Le retard mental est constant pour ces deux affections. Le diagnostic échographique du syndrome d'Angelman est impossible.
Autres Délétions : 1p, 4p, 5p
Les délétions 1p, 4p et 5p s'accompagnent souvent d'une hypotrophie. La dysmorphie faciale est peu accessible aux échographies de routine, et le pronostic intellectuel est catastrophique pour les trois anomalies, beaucoup plus sévère que dans le cas de la T21.
Trisomies 16 et 22
Les trisomies 16 et 22 représentent la première cause de trisomie à la conception. Elles sont pourvoyeuses d'avortements spontanés, le plus souvent précoces, mais pouvant se produire jusqu'à 15-16 SA, d'où l'intérêt de les dépister à 12 SA. Des trisomies 22 homogènes sont rapportées chez quelques enfants vivants avec des difficultés d'apprentissages. Des trisomies 16 confinées au placenta, sous formes de mosaïques, se compliquent classiquement de retards de croissance intra-utérins sévères. La notion d'un résultat positif de dépistage non invasif de trisomie 16 doit entraîner la réalisation d'une amniocentèse complémentaire et la mise en place d'une surveillance échographique spécifique.
Place de l'Échographie
L'échographie garde toute sa place pour valider les résultats d'analyse sur trophoblaste direct, s'assurer de l'absence d'anomalie anatomique dans le cadre d'un DPNI, aider à l'évaluation pronostique et thérapeutique des anomalies anatomiques, ou des syndromes malformatifs. Dans la zone de risque compris entre 1/2 et 1/250, le DPNI permet d'éviter 96 % des prélèvements. Dans les risques intermédiaires, il est désormais justifié d'informer les patientes de la possibilité de DPNI et de l'intérêt des échographies orientées.
Information Pré-Test et Situations Obstétricales Complexes
En concordance avec les recommandations de l'ACMG, toutes les patientes pourraient être informées des possibilités de dépistage génétique étendu aux microdélétions, anomalies des chromosomes sexuels, trisomies 16 et 22, ainsi qu'aux anomalies supérieures à 7 Mb en étude pan-génomique. Dans certaines situations obstétricales difficiles et échographiques complexes, le DPNI permet d'éviter un prélèvement invasif potentiellement dangereux, tout en diminuant considérablement le risque résiduel d'aneuploïdie. Ces situations doivent bien sûr être discutées au sein des structures spécialisées des centres pluridisciplinaires de diagnostic prénatal.
L'information pré-test est fondamentale et ne saurait se résumer à un formulaire de consentement signé à la va-vite.
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