Introduction
La mifégyne, dont le principe actif est la mifépristone, est un médicament utilisé dans diverses situations médicales, notamment pour l'interruption médicamenteuse de grossesse. Cet article vise à fournir une vue d'ensemble complète de la conservation de la mifégyne, de ses utilisations, des précautions à prendre, et des informations essentielles à connaître avant de l'utiliser. Il est crucial de comprendre que la mifégyne doit être utilisée sous surveillance médicale stricte, en suivant les recommandations des professionnels de santé.
Détermination de l'âge gestationnel et examens préalables
Avant toute administration de mifégyne, il est impératif de déterminer l'âge gestationnel de la patiente. Cela se fait par un interrogatoire détaillé et un examen clinique approfondi. Une échographie de l'utérus est toujours recommandée pour confirmer l'âge gestationnel et exclure d'éventuelles complications telles qu'une grossesse extra-utérine.
Effets indésirables cutanés sévères
Il est important de noter que des effets indésirables cutanés sévères, y compris des cas de nécrolyse épidermique toxique et de pustulose exanthématique aiguë généralisée, ont été rapportés en association avec la mifépristone. Chez les patients confrontés à de tels effets, le traitement par la mifépristone doit être immédiatement arrêté, et une reprise du traitement est déconseillée.
Pharmacocinétique et insuffisance hépatique
La pharmacocinétique, la sécurité et la tolérance de 200 mg de mifépristone ont été étudiées chez des femmes présentant une insuffisance hépatique modérée par rapport à des participantes avec une fonction hépatique normale et sans autres comorbidités. Les analyses statistiques de l'ASC∞ totale et de la Cmax pour la mifépristone, le métabolite N-déméthylé, le métabolite hydroxylé et le métabolite di-déméthylé ont montré une diminution à la fois du pic global et de l'exposition chez les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée par rapport aux participantes en bonne santé du groupe contrôle. Cette diminution de l'exposition pourrait être causée par une diminution de l'absorption et/ou de la liaison aux protéines. Cependant, les conséquences possibles d'une insuffisance hépatique modérée sur la fraction libre n'ont pas pu être déterminées. En conclusion, les conséquences cliniques de l'administration de 200 mg de mifépristone chez les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée sont inconnues. En l'absence d'études spécifiques, l'utilisation de mifépristone est déconseillée chez les patientes souffrant de malnutrition, d'insuffisance hépatique ou d'insuffisance rénale.
Interruption médicamenteuse de grossesse intra-utérine évolutive
Cette méthode requiert une participation active de la femme qui doit être informée des contraintes de la méthode :
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- Nécessité de la prise associée d'un analogue de prostaglandine lors d'une 2ème consultation dans un délai de 36 à 48 heures après l'administration de ce médicament.
- Nécessité d'une consultation de suivi (3ème consultation) dans un délai de 14 à 21 jours après la prise de mifépristone afin de vérifier que l'expulsion a été complète.
- Possibilité d'un échec de la méthode qui impliquerait une interruption de grossesse par une autre méthode.
Si la grossesse est survenue en présence d'un dispositif intra-utérin in situ, ce dispositif doit être retiré avant l'administration de mifépristone.
Risques inhérents à la méthode
- Échecs : Le risque non négligeable d'échecs, de l'ordre de 1,3 à 7,5 % des cas rend obligatoire la visite de contrôle destinée à vérifier si l'expulsion a été complète. Dans de rares cas d'expulsion incomplète, une intervention chirurgicale peut être nécessaire. L'efficacité de la méthode diminue avec la parité et par conséquent avec l'âge de la femme.
- Métrorragies : La patiente doit être informée de la survenue de métrorragies prolongées, parfois abondantes, jusqu'à 12 jours après la prise de mifépristone. Les métrorragies surviennent dans la quasi-totalité des cas et ne sont nullement une preuve d'expulsion complète. Les métrorragies peuvent avoir lieu très rapidement après la prise de misoprostol, et quelques fois plus tard. Dans 60 % des cas, l'expulsion a lieu dans les 4 heures suivant la prise de misoprostol ; dans les 40 % de cas restants, l'expulsion a lieu dans les 24 à 72 heures suivant la prise de misoprostol. Dans de rares cas, l'expulsion peut survenir avant l'administration de l'analogue de prostaglandine (environ 3 %). Cela ne dispense pas la patiente de se présenter à la visite de contrôle pour vérifier l'expulsion complète et la vacuité utérine. On recommandera à la patiente de ne pas s'éloigner du centre médical prescripteur tant que l'expulsion complète n'aura pas été constatée. Elle recevra des informations précises concernant qui elle devra contacter et où se rendre en cas de problèmes, notamment en cas de métrorragies très abondantes. C'est le cas de saignements qui durent plus de 12 jours et/ou qui sont plus abondants que le flux menstruel normal. Une visite de suivi doit avoir lieu impérativement dans un délai de 14 à 21 jours suivant la prise de mifépristone pour vérifier par des moyens appropriés (examen clinique, ainsi que dosages des bêta-hCG ou échographie) que l'expulsion a été complète et que les métrorragies ont disparu. En cas de saignement (même minime) persistant au-delà de cette visite, on en vérifiera la disparition au bout de quelques jours. En cas de doute sur la persistance de la grossesse, une échographie peut s'avérer nécessaire. La persistance d'un saignement à ce stade peut évoquer un avortement incomplet, ou une grossesse extra-utérine passée non diagnostiquée, et doit conduire à un traitement approprié. En raison de métrorragies sévères nécessitant un curetage hémostatique dans 0 à 1,4 % des cas lors de l'interruption médicamenteuse de grossesse, la prudence s'impose chez les patientes souffrant de troubles hémostatiques associés à une hypocoagulabilité ou une anémie. La décision de recourir à une interruption de grossesse médicamenteuse ou chirurgicale sera prise en accord avec des spécialistes en fonction du type de trouble de l'hémostase et du degré de l'anémie. Si une grossesse évolutive est diagnostiquée après la visite de contrôle, une deuxième procédure d'interruption de grossesse sera proposée à la patiente.
- Infection : Des cas graves (voire fatals) de choc toxique ou septique après une infection par des pathogènes atypiques (comme Clostridium sordellii ou Escherichia coli) ont été rapportés après l’interruption médicamenteuse de grossesse réalisée avec 200 mg de mifépristone suivie par l'administration vaginale ou buccale non autorisée de comprimés de misoprostol. Les cliniciens doivent être avertis de cette complication fatale potentielle.
Ramollissement et dilatation du col utérin en préparation à l'interruption chirurgicale de grossesse
Afin d'obtenir une efficacité thérapeutique totale, la prise de mifégyne doit être suivie 36 à 48 heures plus tard, et non au-delà, de la procédure chirurgicale d'une interruption de grossesse.
Risques inhérents à la méthode
- Métrorragies : La patiente sera informée de la possibilité de métrorragies parfois abondantes, suivant la prise de mifégyne. Elle sera avertie de la possibilité d'expulsion survenant avant l'acte chirurgical (bien que minime). Elle sera informée du lieu où elle doit se rendre afin de vérifier l'expulsion ou en cas d'urgence. Dans la mesure où des métrorragies sévères nécessitant un curetage hémostatique surviennent dans environ 1 % des cas, la prudence est de rigueur chez les patientes présentant des troubles hémostatiques, une hypocoagulabilité ou une anémie sévère.
- Autres risques : Ils sont ceux de toute intervention chirurgicale.
Précautions d'emploi
Dans tous les cas
En cas de suspicion d'insuffisance surrénale aiguë, l'administration de dexaméthasone est recommandée. 1 mg de dexaméthasone peut neutraliser l'action d'une dose de 400 mg de mifépristone. En raison de l'activité anti-glucocorticoïde de la mifépristone, l'efficacité d'un traitement à long terme par les corticostéroïdes, y compris les corticostéroïdes inhalés dans le traitement de l’asthme, peut être diminuée pendant 3 à 4 jours après la prise de MIFEGYNE. Un ajustement thérapeutique est recommandé.
Allo-immunisation Rhésus
L'interruption médicamenteuse de grossesse nécessite la détermination du Rhésus, donc la prévention de l'allo-immunisation Rhésus, et d'une façon générale, nécessite les mesures qui sont habituellement prises lors d'une interruption de grossesse.
Initiation de la contraception après l'interruption médicamenteuse de grossesse
Durant les essais cliniques, de nouvelles grossesses ont débuté entre l'expulsion de l'embryon et la reprise des règles. Par conséquent, il est recommandé d'initier immédiatement une méthode de contraception dès que l'interruption médicamenteuse de grossesse a été médicalement confirmée.
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Autres
Les précautions d'emploi relatives aux analogues des prostaglandines doivent également être respectées.
Interruption médicamenteuse de grossesse intra-utérine évolutive
Des accidents cardiovasculaires rares mais sérieux (infarctus du myocarde et/ou spasme des artères coronaires et hypotension sévère) ont été rapportés après l’utilisation d’analogue de prostaglandine. Pour cette raison, les femmes présentant des facteurs de risque de maladies cardiovasculaires (par exemple âgées de plus de 35 ans avec tabagisme chronique, hyperlipidémie, diabète) ou des affections cardiovasculaires établies doivent être traitées avec précaution.
Utilisation séquentielle de mifégyne - prostaglandine, quelle que soit l'indication
Les précautions d'emploi relatives aux prostaglandines utilisées doivent être respectées.
Conditions d'administration des prostaglandines
Pendant la prise du médicament et pendant les trois heures qui suivent l’administration, la patiente doit, en principe, être sous surveillance au centre prescripteur afin de déceler les effets éventuellement aigus de l'administration de prostaglandines. Le centre de traitement doit être équipé d'installations médicales appropriées.
Interactions médicamenteuses
L’administration concomitante de mifépristone avec l’itraconazole, inhibiteur du CYP3A4, augmente l’ASC de mifépristone de 2,6 fois et l’exposition à ses métabolites 22-hydroxy-mifépristone et N-déméthyl-mifépristone de 5,1 fois et 1,5 fois respectivement. La Cmax augmente de 1,5 fois pour la mifépristone, de 1,8 fois pour la 22-hydroxy-mifépristone et diminue de 0,7 fois pour la N-déméthyl-mifépristone. Une augmentation de l’exposition est attendue quand la mifépristone est administrée de manière concomitante avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 (la Cmax augmente de 1,5 fois). Cependant cela n’est cliniquement pas pertinent. Aucun ajustement de dose n’est nécessaire quand la mifépristone est administrée de manière concomitante avec un inhibiteur du CYP3A4 (par exemple itraconazole, kétoconazole, érythromycine ou jus de pamplemousse).
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L’administration concomitante de mifépristone avec la rifampicine, inducteur du CYP3A4, diminue l’ASC de mifépristone de 6,3 fois et ses métabolites 22-hydroxy-mifépristone et N-déméthyl-mifépristone de 20 fois et 5,9 fois respectivement. Par conséquent, une efficacité diminuée peut être attendue quand la mifépristone est donnée de manière concomitante avec un inducteur du CYP3A4 (par exemple rifampicine, dexaméthasone, millepertuis et certains anticonvulsivants comme phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine).
Les données in vitro et in vivo indiquant que la mifépristone est un inhibiteur du CYP3A4, l'administration concomitante de mifépristone peut entraîner une augmentation des taux sériques des médicaments métabolisés par le CYP3A4. Compte tenu de la lente élimination de la mifépristone de l'organisme, cette interaction peut être observée pendant une durée prolongée après son administration.
Fertilité et allaitement
Chez l'animal (voir rubrique 5.3. En clinique, de rares cas de malformations des extrémités des membres inférieurs (notamment, pied-bot) ont été rapportés suite à l’administration de mifépristone seule ou associée à des prostaglandines. L'un des mécanismes possibles pourrait-être le syndrome des brides amniotiques. La mifépristone est éliminée dans le lait maternel en petites quantités. La mifépristone n'a pas d’effet sur la fécondité. Il est possible que la femme débute une nouvelle grossesse immédiatement après l’interruption de la grossesse.
Effets sur la conduite et l'utilisation de machines
Aucune donnée sur les effets du médicament sur l'aptitude à conduire des véhicules n'est connue. Un effet indésirable inhérent à la méthode, de type vertige, peut survenir.
Effets indésirables
- Infection consécutive à l'interruption de grossesse.
- De très rares cas graves ou fatals de choc toxique ou septique (dû à Clostridium sordellii ou Escherichia coli), avec ou sans fièvre ou d’autres symptômes évidents d’infection, ont été rapportés après l’interruption médicamenteuse de grossesse suite à l'administration vaginale ou buccale non autorisée de comprimés de misoprostol destinés à l'utilisation orale.
- Dans l'interruption de grossesse du 2e trimestre ou l'induction du travail en cas de mort fœtale au 3e trimestre, de rares cas de rupture utérine ont été rapportés après la prise de prostaglandines.
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament.
Surdosage
En cas d'absorption massive accidentelle, des signes d'insuffisance surrénale pourraient apparaître. Toute notion d'intoxication aiguë impose donc un traitement approprié avec notamment l'administration de dexaméthasone.
Propriétés pharmacologiques
À des doses de 3 à 10 mg/kg par voie orale, elle inhibe l'action de la progestérone endogène ou exogène chez différentes espèces animales (rat, souris, lapin et singe). Chez la femme, à des doses supérieures ou égales à 1 mg/kg, la mifépristone antagonise les effets endométriaux et myométriaux de la progestérone. Pendant la grossesse, elle sensibilise le myomètre aux contractions induites par les prostaglandines. Au cours du premier trimestre, elle permet la dilatation et l'ouverture du col utérin. Les taux d'échec varient selon les études cliniques et le type de prostaglandines utilisé. Lorsqu'elle est utilisée pour induire le travail dans le cas d'un fœtus mort in utero, la mifépristone induit à elle seule l'expulsion dans environ 60 % des cas dans les 72 heures suivant la première prise du médicament.
La mifépristone se lie au récepteur des glucocorticoïdes. Chez l'animal, à des doses de 10 à 25 mg/kg, elle inhibe l'action de la dexaméthasone. Chez l'être humain, l'action anti-glucocorticoïde se manifeste à une dose supérieure ou égale à 4,5 mg/kg par une élévation compensatoire de l'ACTH et du cortisol. La bioactivité des glucocorticoïdes (GBA) peut être diminuée pendant plusieurs jours après une administration unique de 200 mg de mifépristone dans le cadre de l'interruption de grossesse.
Pharmacocinétique
Après l'administration orale d'une dose unique de 600 mg, la mifépristone est rapidement absorbée. Dans le plasma, la mifépristone est liée à 98 % aux protéines plasmatiques : albumine et essentiellement alpha-1-glycoprotéine acide (AAG), la fixation étant saturable. La N-déméthylation et l'hydroxylation terminale de la chaîne 17-propynyle sont les voies métaboliques principales du métabolisme hépatique oxydatif. La cinétique est non linéaire. Après une phase de distribution, l'élimination est d'abord lente, la concentration diminuant de moitié entre 12 et 72 heures environ, puis plus rapide, pour aboutir à une demi-vie d'élimination de 18 heures. Les métabolites de la mifépristone sont principalement excrétés dans les fèces.
Une étude, comparant le traitement avec une dose unique orale de 200 mg de mifépristone, a été menée sur 8 femmes avec une insuffisance hépatique modérée et 8 femmes avec une fonction hépatique normale, afin d’évaluer la pharmacocinétique de la mifépristone et de ses métabolites (métabolite N-déméthylé, métabolite hydroxylé et métabolite di-déméthylé). Les Cmax totales de la mifépristone et de ses métabolites ont été réduites de moitié chez les patientes avec une insuffisance hépatique modérée par rapport aux participantes avec une fonction hépatique normale. De même, l’ASC∞ totale a été réduite respectivement de 43% et 50% pour la mifépristone et le métabolite N-déméthylé chez les patientes avec une fonction hépatique modérée par rapport aux participantes avec une fonction hépatique normale. Cette diminution de l’exposition peut être causée par une absorption et/ou une liaison protéique. Mais cela n’est surement pas cliniquement pertinent puisque l’évaluation des fractions libres de la mifépristone et de ses métabolites (de 0,2 à 6%) ne peut pas être faite avec une précision suffisante permettant de distinguer toute variation significative entre les deux groupes.
Toxicologie de la reproduction
Dans les études de toxicologie de la reproduction, la mifépristone agit comme un abortif puissant. Aucun effet tératogène de la mifépristone n'a été observé chez les rats et souris ayant survécu à l’exposition du produit pendant le développement fœtal. Chez les lapins survivants, des malformations fœtales ont néanmoins été observées (cavité crânienne, cerveau et moelle épinière). L’effet était dépendant de la dose. Chez le singe, l’effet abortif de la mifépristone ne permet pas d’obtenir suffisamment de nouveau-nés pour conclure.
Données pharmaceutiques
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE· 34009 300 421 6 8 : comprimé sous plaquette (PVC/Aluminium). · 34009 300 421 7 5 : comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium). Boîte de 8. · 34009 300 421 8 2 : comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium). · 34009 300 421 9 9 : comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).
Conditions de prescription et de délivrance
Hors établissements de santé : prescription réservée aux médecins, sages-femmes et centres habilités, conformément à l’article L. 2212-2 du code de la santé publique.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit.
Informations importantes avant de prendre mifégyne
Dans certains autres cas, le traitement par MIFEGYNE 200 mg, comprimé peut également être inapproprié. Des saignements utérins prolongés et/ou importants peuvent survenir (en moyenne, pendant environ 12 jours ou plus après la prise de MIFEGYNE 200 mg, comprimé).
- Si vous souhaitez poursuivre la grossesse, vous devez savoir que le risque encouru par le ftus est inconnu.
La prostaglandine (misoprostol 400 µg) est administrée sous forme de comprimés à avaler avec de l'eau ou par voie vaginale (géméprost 1 mg).
- la méthode d'interruption médicamenteuse de la grossesse à l'aide du traitement combiné par MIFEGYNE 200 mg, comprimé et prostaglandine n'est pas efficace à 100 %. Après administration des comprimés de MIFEGYNE 200 mg, vous pourrez rentrer chez vous. Dans de rares cas, une expulsion pourrait également se produire avant votre rendez vous pour la prise de prostaglandine. Vous revenez ensuite au centre prescripteur deux jours plus tard pour la prise de la prostaglandine. Vous restez au repos environ 3 heures après la prise de prostaglandine, puis vous rentrez chez vous. L'expulsion de l'uf peut se produire pendant que vous êtes dans le centre ou dans les jours qui suivent. Les saignements durent en moyenne 12 jours ou plus. En cas de saignements importants et prolongés, vous devez contacter immédiatement votre médecin pour avancer la date de consultation. Vous devrez vous rendre à nouveau au centre prescripteur pour une consultation de contrôle 14 à 21 jours après la prise de MIFEGYNE 200 mg, comprimé. En cas d'urgence ou si vous êtes inquiète pour une raison quelconque, vous pouvez appeler votre centre prescripteur ou y retourner avant la date fixée de la prochaine consultation.
- Après administration de MIFEGYNE 200 mg, comprimé, vous rentrez chez vous et on vous fixera un rendez-vous 36 à 48 heures plus tard pour l'aspiration. Votre médecin vous expliquera ce qui va se passer. Des saignements peuvent survenir après la prise de MIFEGYNE, avant l'aspiration. Dans de rares cas, l'expulsion peut également avoir lieu avant l'aspiration.
- Vous devrez retourner au centre indiqué pour l'intervention. MIFEGYNE 200 mg, comprimé sera pris en administration unique de 3 comprimés. Prendre les comprimés avec un peu d'eau en présence d'un médecin ou d'un membre de l'équipe médical. Prendre 3 comprimés par jour de MIFEGYNE 200 mg, comprimé pendant deux jours consécutifs.
Ne pas utiliser MIFEGYNE 200 mg, comprimé après la date de péremption mentionnée sur la boîte. Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés.
Composition
Mifépristone. Ce médicament se présente sous forme de comprimé.
Conditions de prescription et de délivrance en téléconsultation
Z.I. Hors établissements de santé : prescription réservée aux médecins, sages-femmes, centres de planification ou d'éducation familiale et centres de santé ayant conclu une convention avec un établissement de santé.Consultation physique : les médicaments sont délivrés à la femme par le prescripteur au cours de la consultation.
- le nom de l’établissement de santé avec lequel le médecin ou la sage-femme a conclu une convention- la date de cette conventionQuand le prescripteur réalise la totalité de la procédure en téléconsultation : il transmet l’ordonnance à la pharmacie d’officine désignée par la femme par messagerie sécurisée ou par tout moyen garantissant la confidentialité des informations. Elle comporte le nom de l'établissement de santé avec lequel a été conclue la convention et la date de cette convention.
Deux cas de figures peuvent se présenter :
- Commande à usage professionnel d’un médecin, d’une sage-femme, d’un centre de planification ou d'éducation familiale ou d’un centre de santé ayant conclu une convention avec un établissement de santé.
- Ordonnance de téléconsultation transmise par le prescripteur à la pharmacie d’officine désignée par la femme par messagerie sécurisée ou par tout moyen garantissant la confidentialité des informations. Elle comporte le nom de l'établissement de santé avec lequel a été conclue la convention et la date de cette convention.
Les médicaments sont délivrés à la femme de manière à garantir la confidentialité et, le cas échéant, de permettre de préserver l'anonymat de l'intéressée.
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