L'interruption médicale de grossesse (IMG) est une option pour les femmes qui souhaitent interrompre une grossesse. Parmi les médicaments utilisés dans ce processus, Mifégyne (mifépristone) joue un rôle central. Cet article explore en détail l'utilisation de Mifégyne dans l'IMG, en abordant son mécanisme d'action, son administration, ses effets secondaires potentiels et les précautions à prendre.
Introduction à Mifégyne
Mifégyne est un comprimé contenant de la mifépristone, un antiprogestérone. Il est utilisé dans le cadre de l'interruption volontaire de grossesse (IVG) médicamenteuse. Un nouveau dosage de Mifégyne à 600 mg de mifépristone est désormais disponible. La prescription et l'administration de la mifépristone doivent respecter la législation en vigueur.
Indications Thérapeutiques
Mifégyne est indiqué pour :
- L'interruption médicamenteuse de grossesse intra-utérine évolutive.
- L'induction du travail lors de mort fœtale in utero.
Administration et Dosage
L'un des protocoles d'IMG prévoit l'administration d'une dose de 600 mg de mifépristone, suivie de l'administration d'une prostaglandine.
Médicament réservé à l'usage professionnel : Hors établissements de santé, Mifégyne est réservé à l'usage professionnel des médecins et centres habilités conformément à l'article L.
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Surveillance et Suivi
Après la prise de Mifégyne, une surveillance médicale est essentielle. La patiente doit être informée de la possibilité de métrorragies (saignements utérins) prolongées, parfois abondantes, jusqu'à 12 jours après la prise de mifépristone. Il est recommandé à la patiente de ne pas s'éloigner du centre médical prescripteur tant que l'expulsion complète n'a pas été confirmée. Elle recevra des informations précises concernant qui contacter et où se rendre en cas de problèmes, notamment en cas de métrorragies très abondantes.
Une visite de contrôle doit avoir lieu durant la période de 14 à 21 jours faisant suite à la prise de la mifépristone, pour vérifier par un moyen adéquat (examen clinique avec dosage de β-hCG ou échographie) qu'une expulsion complète a eu lieu et que les métrorragies ont cessé. En cas de saignement (même minime) persistant au-delà de cette visite, on en vérifiera la disparition au bout de quelques jours.
Contre-indications et Précautions
La prudence s'impose chez les patientes souffrant de troubles hémostatiques associés à une hypocoagulabilité ou une anémie, en raison de métrorragies sévères nécessitant un curetage hémostatique dans 0 à 1,4 % des cas lors de l'interruption médicamenteuse de grossesse.
Si la grossesse est survenue en présence d’un dispositif intra-utérin in situ, ce dispositif doit être retiré avant l’administration de mifépristone.
Effets Indésirables Potentiels
Des effets indésirables cutanés sévères, y compris des cas de nécrolyse épidermique toxique et de pustulose exanthématique aiguë généralisée, ont été rapportés en association avec la mifépristone. Chez les patients confrontés à des effets indésirables cutanés sévères, le traitement par la mifépristone doit être immédiatement arrêté.
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Des cas graves (incluant des cas fatals) de syndrome de choc toxique et de choc septique faisant suite à des infections par des pathogènes atypiques (comme Clostridium sordellii ou Escherichia coli) ont été rapportés après l’interruption médicamenteuse de grossesse réalisée avec 200 mg de mifépristone suivie par l'administration vaginale ou buccale non autorisée de comprimés de misoprostol.
En cas de suspicion d'insuffisance surrénale aiguë, l'administration de dexaméthasone est recommandée.
Effets Indésirables Rares
- Infection consécutive à l'interruption de grossesse.
- De très rares cas de choc toxique et de choc septique graves ou fatals (causés par Clostridium sordellii ou Escherichia coli), pouvant être ou non accompagnés d’une fièvre ou d’autres symptômes évidents d’infection, ont été rapportés suite à une administration vaginale ou buccale non autorisée de comprimés de misoprostol destinés à l'utilisation orale.
- Dans l'interruption de grossesse du 2ème trimestre ou l'induction du travail en cas de mort fœtale au 3ème trimestre, de rares cas de rupture utérine ont été rapportés après la prise de prostaglandines.
Interactions Médicamenteuses
L’administration concomitante de mifépristone avec l’itraconazole, inhibiteur du CYP3A4, augmente l’ASC de mifépristone de 2,6 fois et l’exposition à ses métabolites 22-hydroxy-mifépristone et N-déméthyl-mifépristone de 5,1 fois et 1,5 fois respectivement. La Cmax augmente de 1,5 fois pour la mifépristone, de 1,8 fois pour la 22-hydroxy-mifépristone et diminue de 0,7 fois pour la N-déméthyl-mifépristone. Une augmentation de l’exposition est attendue quand la mifépristone est administrée de manière concomitante avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 (la Cmax augmente de 1,5 fois). Cependant cela n’est cliniquement pas pertinent. Aucun ajustement de dose n’est nécessaire quand la mifépristone est administrée de manière concomitante avec un inhibiteur du CYP3A4 (par exemple itraconazole, kétoconazole, érythromycine ou jus de pamplemousse).
L’administration concomitante de mifépristone avec la rifampicine, inducteur du CYP3A4, diminue l’ASC de mifépristone de 6,3 fois et ses métabolites 22-hydroxy-mifépristone et N-déméthyl-mifépristone de 20 fois et 5,9 fois respectivement. Par conséquent, une efficacité diminuée peut être attendue quand la mifépristone est donnée de manière concomitante avec un inducteur du CYP3A4 (par exemple rifampicine, dexaméthasone, millepertuis et certains anticonvulsivants comme phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine).
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Les données in vitro et in vivo indiquant que la mifépristone est un inhibiteur du CYP3A4, l'administration concomitante de mifépristone peut entraîner une augmentation des taux sériques des médicaments métabolisés par le CYP3A4. Compte tenu de la lente élimination de la mifépristone de l'organisme, cette interaction peut être observée pendant une durée prolongée après son administration.
En raison de l'activité anti-glucocorticoïde de la mifépristone, l'efficacité d'un traitement chronique par les corticostéroïdes, y compris les corticostéroïdes inhalés dans le traitement de l’asthme, peut être diminuée pendant 3 à 4 jours après la prise de mifégyne. Un ajustement thérapeutique est recommandé.
Des données limitées suggèrent que l'administration concomitante d'AINS le jour de l'administration des prostaglandines n'a pas d'influence négative sur les effets de la mifépristone ou de la prostaglandine sur la maturation cervicale ou sur la contractilité utérine et ne diminue pas l'efficacité clinique de l'interruption médicamenteuse de grossesse.
Grossesse et Allaitement
En clinique, de rares cas de malformations des extrémités des membres inférieurs (notamment, pied-bot) ont été rapportés suite à l’administration de mifépristone seule ou associée à des prostaglandines. L'un des mécanismes possibles pourrait-être le syndrome des brides amniotiques.
La mifépristone est éliminée dans le lait maternel en petites quantités.
La mifépristone n'a pas d’effet sur la fécondité. La femme peut débuter une nouvelle grossesse dès que l’interruption de la grossesse a été réalisée. Durant les essais cliniques, de nouvelles grossesses ont débuté entre l’expulsion de l’embryon et la reprise des règles.
Effets sur l'Aptitude à Conduire des Véhicules et à Utiliser des Machines
Aucune donnée concernant les effets du médicament sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n’est disponible. Un effet indésirable inhérent à la méthode, de type étourdissements peut survenir.
Surdosage
En cas d'absorption massive accidentelle, des signes d'insuffisance surrénale pourraient apparaître. Toute notion d'intoxication aiguë impose donc un traitement approprié avec notamment l'administration de dexaméthasone. 1 mg de dexaméthasone peut neutraliser l’action d’une dose de 400 mg de mifépristone.
Propriétés Pharmacologiques
Pharmacodynamie
À des doses de 3 à 10 mg/kg par voie orale, elle inhibe l'action de la progestérone endogène ou exogène chez différentes espèces animales (rat, souris, lapin et singe). Chez la femme, à des doses supérieures ou égales à 1 mg/kg, la mifépristone antagonise les effets endométriaux et myométriaux de la progestérone. Pendant la grossesse, elle sensibilise le myomètre aux contractions induites par les prostaglandines. Au cours du premier trimestre, elle permet la dilatation et l'ouverture du col utérin. Les taux d'échec varient selon les études cliniques et le type de prostaglandines utilisé.
Lorsqu'elle est utilisée pour induire le travail dans le cas d'un fœtus mort in utero, la mifépristone induit à elle seule l'expulsion dans environ 60 % des cas dans les 72 heures suivant la première prise du médicament.
La mifépristone se lie au récepteur des glucocorticoïdes. Chez l'animal, à des doses de 10 à 25 mg/kg, elle inhibe l'action de la dexaméthasone. Chez l'être humain, l'action anti-glucocorticoïde se manifeste à une dose supérieure ou égale à 4,5 mg/kg par une élévation compensatoire de l'ACTH et du cortisol. La bioactivité des glucocorticoïdes (GBA) peut être diminuée pendant plusieurs jours après une administration unique de 200 mg de mifépristone dans le cadre de l'interruption de grossesse.
Pharmacocinétique
Après l'administration orale d'une dose unique de 600 mg, la mifépristone est rapidement absorbée. Dans le plasma, la mifépristone est liée à 98 % aux protéines plasmatiques : albumine et essentiellement alpha-1-glycoprotéine acide (AAG), la fixation étant saturable. La N-déméthylation et l'hydroxylation terminale de la chaîne 17-propynyle sont les voies métaboliques principales du métabolisme hépatique oxydatif.
La cinétique est non linéaire. Après une phase de distribution, l'élimination est d'abord lente, la concentration diminuant de moitié entre 12 et 72 heures environ, puis plus rapide, pour aboutir à une demi-vie d'élimination de 18 heures. Les métabolites de la mifépristone sont principalement excrétés dans les fèces.
Une étude, comparant le traitement avec une dose unique orale de 200 mg de mifépristone, a été menée sur 8 femmes avec une insuffisance hépatique modérée et 8 femmes avec une fonction hépatique normale, afin d’évaluer la pharmacocinétique de la mifépristone et de ses métabolites (métabolite N-déméthylé, métabolite hydroxylé et métabolite di-déméthylé). Les Cmax totales de la mifépristone et de ses métabolites ont été réduites de moitié chez les patientes avec une insuffisance hépatique modérée par rapport aux participantes avec une fonction hépatique normale. De même, l’ASC∞ totale a été réduite respectivement de 43% et 50% pour la mifépristone et le métabolite N-déméthylé chez les patientes avec une fonction hépatique modérée par rapport aux participantes avec une fonction hépatique normale. Cette diminution de l’exposition peut être causée par une absorption et/ou une liaison protéique. Mais cela n’est surement pas cliniquement pertinent puisque l’évaluation des fractions libres de la mifépristone et de ses métabolites (de 0,2 à 6%) ne peut pas être faite avec une précision suffisante permettant de distinguer toute variation significative entre les deux groupes.
Toxicologie de la reproduction
Dans les études de toxicologie de la reproduction, la mifépristone agit comme un abortif puissant. Aucun effet tératogène de la mifépristone n'a été observé chez les rats et souris ayant survécu à l’exposition du produit pendant le développement fœtal. Chez les lapins survivants, des malformations fœtales ont néanmoins été observées (cavité crânienne, cerveau et moelle épinière). L’effet était dépendant de la dose. Chez le singe, l’effet abortif de la mifépristone ne permet pas d’obtenir suffisamment de nouveau-nés pour conclure.
Données Pharmaceutiques
Numéro(s) d’Autorisation de Mise sur le Marché
- 34009 300 421 6 8 : comprimé sous plaquette (PVC/Aluminium).
- 34009 300 421 7 5 : comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium). Boîte de 8.
- 34009 300 421 8 2 : comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).
- 34009 300 421 9 9 : comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).
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