La mifépristone, un antagoniste de la progestérone et des glucocorticoïdes, est principalement utilisée pour l'interruption médicamenteuse de grossesse. Cependant, son interaction avec les corticostéroïdes, en particulier chez les patients suivant un traitement chronique, nécessite une attention particulière. Cet article explore les indications de la mifépristone, son mécanisme d'action, les interactions médicamenteuses pertinentes, et les précautions à prendre en cas d'utilisation concomitante avec des corticostéroïdes.
Mécanisme d'action et indications de la mifépristone
La mifépristone, à des doses de 3 à 10 mg/kg par voie orale, inhibe l'action de la progestérone endogène ou exogène chez diverses espèces animales. Chez la femme, à des doses supérieures ou égales à 1 mg/kg, elle antagonise les effets endométriaux et myométriaux de la progestérone. Pendant la grossesse, elle sensibilise le myomètre aux contractions induites par les prostaglandines et, au cours du premier trimestre, elle permet la dilatation et l'ouverture du col utérin.
En plus de son action anti-progestérone, la mifépristone se lie au récepteur des glucocorticoïdes. Chez l'animal, à des doses de 10 à 25 mg/kg, elle inhibe l'action de la dexaméthasone. Chez l'être humain, l'action anti-glucocorticoïde se manifeste à une dose supérieure ou égale à 4,5 mg/kg par une élévation compensatoire de l'ACTH et du cortisol.
Les principales indications de la mifépristone sont :
- Interruption médicamenteuse de grossesse intra-utérine évolutive, en association avec un analogue de prostaglandine, jusqu'au 63ème jour d'aménorrhée.
- Préparation à l'action des analogues de prostaglandines pour l'interruption de grossesse pour raisons médicales au-delà du premier trimestre.
- Induction du travail lors de mort fœtale in utero.
Interactions médicamenteuses et précautions
Interactions avec les corticostéroïdes
En raison de l'activité anti-glucocorticoïde de la mifépristone, l'efficacité d'un traitement chronique par les corticostéroïdes, y compris les corticostéroïdes inhalés dans le traitement de l'asthme, peut être diminuée pendant 3 à 4 jours après la prise de mifégyne. Un ajustement thérapeutique est donc recommandé. En cas de suspicion d'insuffisance surrénale aiguë, l'administration de dexaméthasone est recommandée, sachant que 1 mg de dexaméthasone peut neutraliser l'action d'une dose de 400 mg de mifépristone.
Lire aussi: Délivrance de la mifépristone en France
Interactions avec les inhibiteurs et inducteurs du CYP3A4
L'administration concomitante de mifépristone avec l'itraconazole, un inhibiteur du CYP3A4, augmente l'ASC de mifépristone de 2,6 fois et l'exposition à ses métabolites 22-hydroxy-mifépristone et N-déméthyl-mifépristone de 5,1 fois et 1,5 fois respectivement. La Cmax augmente de 1,5 fois pour la mifépristone, de 1,8 fois pour la 22-hydroxy-mifépristone et diminue de 0,7 fois pour la N-déméthyl-mifépristone. Une augmentation de l'exposition est attendue quand la mifépristone est administrée de manière concomitante avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 (la Cmax augmente de 1,5 fois), mais cela n'est généralement pas considéré comme cliniquement pertinent. Aucun ajustement de dose n'est nécessaire quand la mifépristone est administrée de manière concomitante avec un inhibiteur du CYP3A4 (par exemple itraconazole, kétoconazole, érythromycine ou jus de pamplemousse).
Inversement, l'administration concomitante de mifépristone avec la rifampicine, un inducteur du CYP3A4, diminue l'ASC de mifépristone de 6,3 fois et ses métabolites 22-hydroxy-mifépristone et N-déméthyl-mifépristone de 20 fois et 5,9 fois respectivement. Par conséquent, une efficacité diminuée peut être attendue quand la mifépristone est donnée de manière concomitante avec un inducteur du CYP3A4 (par exemple rifampicine, dexaméthasone, millepertuis et certains anticonvulsivants comme phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine).
Interactions potentielles avec d'autres médicaments
Les données in vitro et in vivo indiquent que la mifépristone est un inhibiteur du CYP3A4. Ainsi, l'administration concomitante de mifépristone peut entraîner une augmentation des taux sériques des médicaments métabolisés par le CYP3A4. Compte tenu de la lente élimination de la mifépristone de l'organisme, cette interaction peut être observée pendant une durée prolongée après son administration.
Précautions générales
- Détermination de l'âge gestationnel : L'âge gestationnel doit être déterminé à partir de l'interrogatoire et de l'examen clinique de la patiente.
- Dispositif intra-utérin : Si la grossesse est survenue en présence d'un dispositif intra-utérin in situ, ce dispositif doit être retiré avant l'administration de mifépristone.
- Métrorragies : La patiente doit être informée de la survenue de métrorragies prolongées, parfois abondantes, jusqu'à 12 jours après la prise de mifépristone.
- Expulsion : Dans de rares cas (environ 3 %), l'expulsion peut survenir avant l'administration de l'analogue de prostaglandine.
- Suivi médical : Une visite de contrôle doit avoir lieu durant la période de 14 à 21 jours faisant suite à la prise de la mifépristone, pour vérifier par un moyen adéquat (examen clinique avec dosage de β-hCG ou échographie) qu'une expulsion complète a eu lieu et que les métrorragies ont cessé.
- Troubles hémostatiques : En raison de métrorragies sévères nécessitant un curetage hémostatique dans 0 à 1,4 % des cas lors de l'interruption médicamenteuse de grossesse, la prudence s'impose chez les patientes souffrant de troubles hémostatiques associés à une hypocoagulabilité ou une anémie.
- Infections : Des cas graves (incluant des cas fatals) de syndrome de choc toxique et de choc septique faisant suite à des infections par des pathogènes atypiques (comme Clostridium sordellii ou Escherichia coli) ont été rapportés après l'interruption médicamenteuse de grossesse réalisée avec 200 mg de mifépristone suivie par l'administration vaginale ou buccale non autorisée de comprimés de misoprostol.
- Surveillance : Pendant la prise du médicament et pendant les trois heures qui suivent l'administration, la patiente doit en principe être sous surveillance au centre prescripteur afin de déceler les effets éventuellement aigus de l'administration de prostaglandines.
Effets indésirables
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont :
- Métrorragies, souvent abondantes.
- Infections consécutives à l'interruption de grossesse.
- De très rares cas de choc toxique et de choc septique graves ou fatals (causés par Clostridium sordellii ou Escherichia coli).
- Dans l'interruption de grossesse du 2ème trimestre ou l'induction du travail en cas de mort fœtale au 3ème trimestre, de rares cas de rupture utérine ont été rapportés après la prise de prostaglandines.
- Des effets indésirables cutanés sévères, y compris des cas de nécrolyse épidermique toxique et de pustulose exanthématique aiguë généralisée.
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante pour une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament.
Lire aussi: Effets de Mifégyne
Pharmacocinétique
Après l'administration orale d'une dose unique de 600 mg, la mifépristone est rapidement absorbée. Dans le plasma, elle est liée à 98 % aux protéines plasmatiques, principalement l'albumine et l'alpha-1-glycoprotéine acide (AAG), la fixation étant saturable. La N-déméthylation et l'hydroxylation terminale de la chaîne 17-propynyle sont les voies métaboliques principales du métabolisme hépatique oxydatif. La cinétique est non linéaire. Après une phase de distribution, l'élimination est d'abord lente, la concentration diminuant de moitié entre 12 et 72 heures environ, puis plus rapide, pour aboutir à une demi-vie d'élimination de 18 heures. Les métabolites de la mifépristone sont principalement excrétés dans les fèces.
Une étude comparant le traitement avec une dose unique orale de 200 mg de mifépristone a été menée sur des femmes avec une insuffisance hépatique modérée et des femmes avec une fonction hépatique normale. Les Cmax totales de la mifépristone et de ses métabolites ont été réduites de moitié chez les patientes avec une insuffisance hépatique modérée. De même, l'ASC∞ totale a été réduite respectivement de 43% et 50% pour la mifépristone et le métabolite N-déméthylé chez les patientes avec une insuffisance hépatique modérée. Cette diminution de l'exposition peut être causée par une absorption et/ou une liaison protéique réduite.
Mifépristone et drépanocytose
La mifépristone n'a pas de contre-indication formelle à son utilisation pour une interruption volontaire de grossesse, mais il existe un risque d'induction de crise vaso-occlusive sévère chez les patientes atteintes de drépanocytose. Par conséquent, il est préférable d'opter pour une méthode instrumentale dans ce cas.
Lire aussi: Tout savoir sur l'IVG Médicamenteuse
tags: #mifepristone #corticosteroide #chronique #indications