L'épilepsie est l'une des pathologies chroniques les plus fréquentes touchant les femmes en âge de procréer. Cet article examine les risques et les considérations spécifiques liés à l'épilepsie et à la grossesse, en mettant l'accent sur l'impact des médicaments antiépileptiques (MAE) et les options d'accouchement, y compris la césarienne.
Épilepsie cataméniale et contraception
Il est important de noter l’épilepsie cataméniale, une forme de la maladie dans laquelle 50 % des crises surviennent soit au moment des règles soit au moment de l’ovulation. Pour les jeunes femmes épileptiques, la contraception doit être co-prescrite par le neurologue. En effet, les médicaments inducteurs enzymatiques ne sont pas compatibles avec la pilule, car ils favorisent sa dégradation par le foie et, de ce fait, la rendent beaucoup moins efficace. Les médicaments inhibiteurs enzymatiques, en revanche, favorisent la circulation des autres médicaments dans le sang et de ce fait, la prise de pilule est possible.
Grossesse et épilepsie : planification et suivi
Pour toute femme enceinte se pose la question du choix de médicaments compatibles avec la grossesse. À cette problématique générale viennent s’ajouter deux questions supplémentaires pour les jeunes femmes épileptiques : quel impact des médicaments sur l’épilepsie ? Quel impact des médicaments sur le bébé ? La grossesse doit se programmer avant même le désir de grossesse. Pour les jeunes femmes épileptiques, une grossesse ne sera pas contre-indiquée, mais il faudra peut-être revoir le traitement. Le neurologue doit rencontrer la patiente, la voir également avec son conjoint, réévaluer la nécessité du traitement, éventuellement changer de traitement, réduire le nombre de médicaments en cas de thérapie avec de nombreux médicaments. Il est nécessaire que le médecin informe correctement le couple et assure le suivi de la grossesse en lien avec le gynécologue, l’anesthésiste et le pédiatre. Quand le désir de grossesse est affirmé, le médecin peut prescrire des folates et de la vitamine K pendant la période pré-conceptionnelle. Le suivi neurologique doit être renforcé pendant la grossesse, au moins au premier trimestre. Sur le plan obstétrical, les femmes épileptiques font partie du groupe des grossesses à risque, donc un suivi plus important de la grossesse s’impose. En revanche, il n’est pas nécessaire de procéder à un suivi EEG. La péridurale n’est pas contre-indiquée pour une femme épileptique.
La plupart des grossesses menées par des femmes avec épilepsie se déroulent sans aucune difficulté. La plupart des femmes avec épilepsie mènent leur grossesse sans difficulté. Dès l’introduction d’un traitement antiépileptique, le neurologue sera présent pour conseiller sa patiente. Dès le désir de grossesse et avant tout arrêt de la contraception, il faudra réévaluer la situation pour préparer la grossesse avec un traitement antiépileptique le moins tératogène possible. Le risque de malformation existe chez toutes les femmes dans la population générale et même sans traitement (de l’ordre de 2%). Le neurologue s’assurera que le traitement antiépileptique est toujours nécessaire au moment du projet de grossesse et veillera à utiliser une des molécules les plus sécurisantes (dont le taux de malformation est proche de celui de la population générale). Il faut essayer de réduire le nombre de médicaments, favoriser les doses les plus faibles, les répartir sur la journée, avec des formes à libération prolongée de préférence. Cette adaptation doit être faite en amont de tout arrêt de la contraception pour veiller à ce que l’épilepsie soit bien équilibrée avant le début de la grossesse. L’équilibre de votre épilepsie sera le plus souvent identique pendant votre grossesse, mais des recrudescences de crises peuvent s’observer. Une recrudescence des crises peut aussi être favorisée par des facteurs de stress et de fatigue qui s’accumulent. Le bébé sera effectivement soumis au taux du médicament avec un passage variable dans le placenta en fonction des molécules. En effet, les crises d’épilepsie en cours de grossesse peuvent entrainer des risques pour la mère et l’enfant (blessures…). Concernant le risque de malformations, votre grossesse est systématiquement considérée comme une grossesse à risque comme toutes les grossesses de femmes qui prennent un médicament. Un suivi coordonné entre votre neurologue et l’obstétricien permettra une surveillance régulière de votre grossesse. Des échographies à dates régulières permettent par ailleurs de mesurer la bonne croissance du bébé et de vous rassurer vis-à-vis du risque de malformations, qui reste très faible. Au moment de l’accouchement, il est important de bien prendre votre traitement antiépileptique habituel même si vous êtes à jeun et surtout si la délivrance est longue.
Impact des médicaments antiépileptiques (MAE)
Grâce aux grands registres de grossesse, mis en place à partir de 1997-1998, les connaissances de l’impact des médicaments antiépileptiques (AE) sur le bébé ont beaucoup progressé. Depuis janvier 2015, l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) oblige tout médecin prescrivant de la Dépakine® à une femme en âge de procréer à lui donner à lire un formulaire d’accord de soin mentionnant le risque de grossesse sous Dépakine®. Ce formulaire d’accord de soin doit être signé par la jeune femme elle-même (ou par ses parents si elle est mineure). De plus, la délivrance de la Dépakine® en pharmacie est soumise à la présentation au pharmacien de cet accord de soin avec l’ordonnance d’origine du spécialiste. La question de l’autisme est aussi posée. Une étude danoise a comparé l’état de santé de 600 000 enfants nés de mères non épileptiques ou de mères épileptiques traitées par Dépakine®. Pour les 508 enfants nés sous Dépakine®, on rencontre plus de troubles du spectre autistique (4,4 % par rapport à 1,5 % dans la population globale) plus d’autisme (2,5 % par rapport à 0,5 % dans la population globale). Certaines questions demeurent toutefois irrésolues, notamment celle de la dose dépendance. « Quand une femme veut un enfant, on enlève la Dépakine® le temps de la grossesse, indique le Pr Sophie Dupont. On ne veut plus prendre le risque de grossesse sous Dépakine®. »
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Les médicaments à base de valproate notamment, auraient provoqué en France 377 malformations entre 1986 et 2015 ainsi que 54 fausses couches, avortements ou décès de bébés en bas âge. La ministre des Affaires sociales et de la Santé vient d'ailleurs d'ordonner une enquête sur les conditions d'utilisation de ce médicament.
Il a aussi été démontré qu’il n’existe pas de rapport entre le risque de survenue de malformations ftales et l’existence d’une épilepsie non traitée. L’exposition à des AE est un facteur de risque de survenue de CFM chez les femmes épileptiques enceintes. Une méta-analyse portant sur 38 études incluant 2837325 grossesses a mis en évidence un risque de survenue de CFM (malformations ftales, fausse couche, prééclampsie, diabète gestationnel, retard de croissance intra-utérine, mort ftale in utero, accouchement prématuré, césarienne, hémorragie du postpartum) plus élevé chez les femmes épileptiques traitées que celles non traitées. La même méta-analyse montre que le risque de survenue de CFM est encore plus élevé en cas de polythérapie.
Les effets des AE sur la grossesse sont variables et dépendent non seulement de la molécule utilisée mais aussi du nombre de molécules associées. La phénytoïne et le phénobarbital augmentent le taux de malformations cardiaques et les fentes labiales. Par rapport à la population générale et aux femmes épileptiques non traitées l’exposition pendant la grossesse à la carbamazépine augmente le risque de prééclampsie, de métrorragies pendant la grossesse, d’hypotrophie ftale, de microcéphalie, d’accouchement prématuré et d’hémorragie de postpartum. L’exposition à la lamotrigine, durant la grossesse, augmente le risque de survenue de prééclampsie (risque relatif RR à 7,5), d’hypotrophie ftale, de métrorragies pendant la grossesse (RR à 6,2) et d’hémorragie de postpartum. Les malformations ftales liées à l’exposition à la lamotrigine sont rares. En comparaison avec la population générale, les malformations ftales sont rares en cas d’exposition au lévétiracétam utilisé en monothérapie.
La relation entre la posologie et le risque de malformations ftales a été décrite pour quatre molécules : le phénobarbital, la carbamazépine, la lamotrigine et le valproate de sodium. Ainsi, avec une dose de valproate de sodium supérieure à 1000 mg/j, le risque de malformations ftales est de 7, il est de 1,5 avec une dose entre 600 mg et 1000 mg/j et de 1 avec une dose inférieure ou égale à 600 mg/j. Mais le risque des CFM ne doit pas conduire le praticien à déconseiller la grossesse à une jeune femme épileptique. Une surveillance échographique rapprochée, chez les femmes épileptiques sous traitement antiépileptique, s’avère nécessaire dans le but de détecter les malformations ftales.
Risque accru de complications
Selon des chercheurs de l'Université Harvard (Etats-Unis), bien qu'il soit entendu que l'épilepsie peut augmenter le risque de complications au cours de la grossesse et lors de l'accouchement, il existait jusqu'alors peu de données précises concernant ces risques. Les chercheurs ont souhaité combler cette lacune en étudiant les dossiers médicaux de près de 4,2 millions de femmes ayant accouché aux Etats-Unis entre 2007 et 2011. Parmi ces femmes 14 500 souffraient d'épilepsie. Toutes les complications de l'accouchement ont été comptabilisées y compris l'accouchement prématuré, l'accouchement par césarienne, la pré-éclampsie ou la mortalité maternelle. En appliquant leurs chiffres à l'échelle nationale, les chercheurs affirment qu'il y a un risque de décès maternel dix fois plus élevé chez les femmes souffrant d'épilepsie : 80 décès pour 100 000 grossesses alors que le taux est de 6 décès pour 100 000 grossesses chez les femmes non-épileptiques. En outre, l'équipe a constaté femmes atteintes d'épilepsie étaient plus à risque d'autres complications, comme le travail prématuré, la pré-éclampsie ou la mortinaissance (un enfant mort-né). Ces femmes étaient également plus susceptibles d'avoir besoin d'une césarienne pour l'accouchement.
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Durant la grossesse, une tendance à l’augmentation de la fréquence des crises épileptiques (CE) est observée chez environ 35% des femmes malgré une bonne observance thérapeutique. Plusieurs facteurs peuvent jouer un rôle dans la recrudescence des CE. C’est le cas des modifications hormonales notamment l’hyperstrogénie, des modifications métaboliques, des troubles du sommeil, de la mauvaise observance du traitement antiépileptique (AE) par crainte de tératogénicité, des modifications des taux plasmatiques des AE secondaires aux vomissements gravidiques, des interactions médicamenteuses, de l’expansion du volume plasmatique, de l’augmentation du débit cardiaque avec augmentation du flux sanguin hépatique et rénal qui accélère l’élimination des AE. Il est important de réduire au maximum ces facteurs pour minimiser les risques de survenue des CE pendant la grossesse. Le traitement AE doit donc être ajusté en cas d’apparition des CE. Une éviction des produits diminuant le seuil épileptogène s’avère aussi nécessaire. Ce sont les antihistaminiques H1 (exposition chronique), les antidépresseurs (antidépresseurs à effet dose-dépendante : maprotiline, clomipramine ; antidépresseurs à risque élevé : phenelzine, tranylcypromine, fluoxetine, paroxetine, sertraline, venlafaxine et trazodone) et les antipsychotiques (antipsychotiques à effet dose-dépendante : chlorpromazine et clozapine ; antipsychotiques à risque élevé : fluphenazine, haloperidol, pimozide et isperidone), les stéroïdes, le baclofène, les opiacés (morphine, tramadol). Si les modifications physiologiques gravidiques sont susceptibles de donner lieu à des CE, chez environ 55% des parturientes la fréquence des CE reste inchangée, et la fréquence est diminuée dans 10% des cas.
Allaitement
En ce qui concerne l’allaitement, « les patientes ont du mal à s’y retrouver, car il n’existe pas de consensus », déplore le Pr Dupont. Actuellement, il y a un fort courant en faveur de l’allaitement, mais des hésitations demeurent du fait du passage des médicaments dans le lait maternel. Tous les AE passent dans le lait maternel mais à des concentrations variables selon les molécules. Le passage des AE du plasma maternel au lait maternel répond aux principes de la diffusion passive à travers les membranes lipidiques selon un gradient de concentration. En outre, les AE à bas poids moléculaire, à faible degré de liaisons protéinique et liposolubles ont un taux de passage dans le lait maternel élevé. Ainsi, l’exposition aux AE continue même après la naissance chez les enfants nés des femmes épileptiques traitées. Cependant, la concentration des AE dans le sang de l’enfant dépend de l’absorption, du catabolisme et de l’élimination du médicament par l’enfant. En effet, il existe un risque d’accumulation de ces AE chez les enfants ayant des capacités métaboliques immatures avec un risque majeur de toxicité.
Les anciens AE ont un degré de liaison protéinique élevé et un faible taux de passage dans le lait maternel et sont tous compatibles avec l’allaitement. Le rapport des concentrations de l’AE dans le lait et dans le plasma (L/P) est de 0,01 à 0,3 pour le valproate de sodium, de 0,1 à 0,6 pour la phénytoïne, de 0,2 à 0,7 pour la carbamazépine et de 0,3 à 0,5 pour le phénobarbital. La lamotrigine a un taux de liaison protéinique de 55% et passe en quantité modérée dans le lait maternel avec un taux de passage de 0,1 à 1,4. Les nourrissons ont une capacité limitée à métaboliser la lamotrigine ainsi que l’oxcarbazépine dont le taux de passage dans le lait est égal à 0,5. Ces nourrissons ont le risque d’avoir un taux sérique élevé pour ces 2 molécules. S’il n’existe pas d’effets indésirables en rapport avec un taux sérique élevé en oxcarbazépine chez les nourrissons quelques effets secondaires ont été rapportés avec la lamotrigine notamment une éruption cutanée, une diminution du nombre de tétées, et une somnolence.
L’exposition aux MAE entraine une altération des fonctions intellectuelles chez les enfants nés des femmes épileptiques traitées durant la grossesse. Les enfants exposés au valproate de sodium avaient un QI diminué de 9,7 points par rapport à la population générale, de 4,2 points pour ceux exposés à la carbamazépine et sans différence significative en cas d’exposition à la lamotrigine. Il a également été rapporté, chez les enfants exposés aux MAE pendant la grossesse, une altération des capacités verbales, attentionnelles, d’apprentissage et de mémorisation.
Accouchement et césarienne
L’accouchement par voie basse ne présente pas de problèmes particuliers chez les femmes épileptiques stables. Après accouchement, une supplémentation en vitamine K s’avère nécessaire chez les nouveau-nés issus des femmes épileptiques traitées par AE inducteurs enzymatiques (carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, etc.). Au moment de l’accouchement, il est important de bien prendre votre traitement antiépileptique habituel même si vous êtes à jeun et surtout si la délivrance est longue. La plupart des femmes avec épilepsie accouchent par voie basse, sous péridurale si elles le souhaitent.
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Des chercheurs américains de l’Université d’Harvard se sont penchés sur les risques, jusqu’alors peu étudiés, que les femmes épileptiques pouvaient encourir pendant la grossesse et l’accouchement. Pour mener leur recherche, ils ont analysé les dossiers médicaux de près de 4,2 millions de femmes, ayant accouché aux Etats-Unis entre 2007 et 2011, dont 14 500 souffraient d'épilepsie. Les complications de l'accouchement ont été étudiées y compris l'accouchement prématuré, l'accouchement par césarienne, la pré-éclampsie ou la mortalité maternelle. Résultat : il existerait un risque de décès maternel beaucoup plus élevé chez les femmes souffrant d'épilepsie, avec 80 décès pour 100 000 grossesses alors que le taux est de 6 décès pour 100 000 grossesses chez les femmes non-épileptiques. Autre constat, ces femmes atteintes d’épilepsie souffraient également d’autres types de complications comme le travail prématuré, la pré-éclampsie ou la mortinaissance (enfant mort-né). Elles ont donc besoin plus souvent que les autres d’un accouchement par césarienne.
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