L'édition du génome, et plus particulièrement l'utilisation de la technique CRISPR-Cas9, a révolutionné le monde de la science et de la médecine. Cette technologie, comparable à des ciseaux moléculaires, permet de modifier l'ADN avec une précision sans précédent. Cependant, son application à des embryons humains, comme cela a été le cas en Chine, soulève des questions éthiques et législatives complexes qui nécessitent un débat mondial.
La Révolution CRISPR-Cas9
Hervé Chneiweiss explique que l'ADN contient l’information génétique de tous les êtres vivants sous la forme d’un enchaînement de quatre molécules de base, ou « lettres », qui constituent « l'alphabet du vivant » : l'adénine (A), la thymine (T), la guanine (G) et la cytosine (C). L'édition du génome consiste à modifier de façon précise et contrôlée une séquence d’ADN en y ajoutant, retirant ou modifiant une ou plusieurs bases.
La modification du génome n'est pas un concept nouveau, les scientifiques s'y consacrant depuis 40 ans. Cependant, CRISPR (clustered regularly interspaced short palindromic repeat) a révolutionné ce domaine grâce à sa précision, sa rapidité, sa simplicité, sa fiabilité et son faible coût. Depuis les premières publications en 2012 et les premiers essais en 2015, cet outil a permis de changer d'échelle.
CRISPR-Cas9 est comparable à des ciseaux moléculaires capable d’induire une cassure à un endroit précis du génome. Une fois la coupure réalisée, la cellule va elle-même réparer son ADN. En général, les scientifiques veulent juste empêcher qu'un gène s'exprime : dans ce cas, il suffit de laisser les systèmes de réparation faire. La cassure est mal réparée et le gène est inactivé. Pour cela, les scientifiques continuent de développer, à partir de la technique CRISPR, d’autres outils pour modifier directement la séquence ADN.
Les applications de cette technique sont multiples et couramment utilisées pour modifier le génome de cellules somatiques chez l’animal et chez l’Homme. En 2018, par exemple, un enfant a été soigné d'une leucémie grâce à la modification de cellules de sa moelle osseuse. Grâce à la modification, les cellules ont exprimé à leur surface une molécule permettant de détruire les cellules tumorales.
Lire aussi: La modification CRISPR en débat : analyse complète
Les outils d’ingénierie génomique comme CRISPR-Cas9 ouvrent la voie à des questionnements éthiques et législatifs complexes. Peut-on toucher au génome humain ? La question ne cesse d’être posée depuis les années 1990 avec l’arrivée des thérapies géniques. Pourtant, elle est en passe de prendre aujourd’hui une dimension totalement nouvelle, avec l’émergence, en 2013, de l’édition génomique.
Parmi ces trois outils d’ingénierie génomique, CRISPR est roi. Alors que les TALENs et les ZFNs font intervenir une protéine reconnaissant l’ADN à couper, CRISPR, lui, identifie directement l’ADN, grâce à un ARN guide. À titre d’exemple, il faut plusieurs mois pour développer une ZFN spécifique à un gène, contre quelques heures pour un CRISPR… « C’est beaucoup plus simple ! Plus précis, plus rapides et surtout moins chers que les thérapies géniques classiques, les CRISPR se sont répandus comme une traînée de poudre dans les laboratoires du monde entier. « Désormais, les chercheurs utilisent presque exclusivement le système CRISPR-Cas9 », précise Carine Giovannangeli, qui développe des outils d’ingénierie génomique au sein de l’équipe TACGENE. En à peine deux ans d’existence, les CRISPR comptabilisent déjà un millier d’études publiées. Et des millions d’euros investis dans des start-up ou des projets de recherche.
L'Expérience Chinoise et ses Implications Éthiques
En avril 2015, le biologiste chinois Huang Junjiu a réalisé la première modification génétique d'embryon humain à l'aide de la technique CRISPR-Cas9, suscitant l'émoi. Les chercheurs ont utilisé ces ciseaux moléculaires pour modifier l’ADN d’embryons humains atteints d’une maladie monogénique : la bêta-thalassémie. Dès lors, impossible d’ignorer les interrogations éthiques soulevées par l’ingénierie du génome. A-t-on le droit de modifier le génome d’embryons humains et ainsi celui de générations futures ? Comment contrôler ces nouveaux organismes génétiquement modifiés par cette technique ? Autant de questions auxquelles la société civile et le monde de la recherche vont devoir répondre rapidement.
Anne Cambon-Thomsen indique qu’« il n’y a pas que l’aspect bénéfice-risque qui compte, il faut aussi voir ce qui est compatible avec les valeurs sociales sur lesquelles est fondée notre société ». Fondamentalement, l’ingénierie génomique ne pose aucune question nouvelle par rapport la thérapie génique, qui consiste à introduire un gène « médicament » dans un organisme. Et pourtant : « CRISPR permet un véritable saut technologique, un changement d’échelle. Parce qu’il est simple et peu cher, il ouvre à tous des capacités encore inexplorées », ajoute Anne Cambon-Thomsen, qui analyse les enjeux sociétaux des biotechnologies appliquées à la santé.
Les inquiétudes médiatiques et sociétales autour des CRISPR se cristallisent principalement sur la modification d’embryons humains et la transmission à la descendance, « car c’est irréversible », souligne Anne Cambon-Thomsen. En mai dernier, un sondage commandé par l’association conservatrice et anti-avortement Alliance Vita présentait 76 % des Français comme défavorables à cette modification génétique.
Lire aussi: Fonctionnement de CRISPR-Cas9 sur l'embryon
En 1997, la France signe, avec 28 autres pays, la convention d’Oviedo, ratifiée en 2011. Celle-ci interdit, entre autres, de pratiquer des modifications génétiques transmissibles à la descendance.
Alors que les chercheurs ont la possibilité d’utiliser des CRISPR pour provoquer des mutations dans les cellules germinales comme les spermatozoïdes ou les ovules, « ils n’ont pas le droit de fabriquer un embryon pour vérifier ce qu’ils ont fait », ajoute Anne Cambon-Thomsen. La recherche utilise en général des embryons issus de projets parentaux abandonnés. Il pourrait être envisageable de reposer la question de la modification génétique des embryons dans un but thérapeutique, ou au moins d’envisager quelques exceptions », suggère le médecin.
Applications Thérapeutiques et Risques Potentiels
L’édition génomique est en passe de bouleverser le monde de la santé, et de nombreuses applications thérapeutiques sont en cours de développement. En particulier contre les maladies dont les gènes sont bien identifiés, comme la myopathie de Duchenne. Cette dystrophie musculaire est en effet liée à une anomalie du gène DMD. En décembre dernier, plusieurs équipes de recherche ont démontré, dans Science, qu’il était possible, chez la souris, d’introduire un CRISPR dans le muscle pour venir modifier le gène déclenchant de la maladie. Résultats : les souris retrouvaient de la force musculaire !
Il reste cependant une poignée d’obstacles techniques à franchir avant d’envisager la commercialisation de traitements chez l’homme. Les CRISPR peuvent par exemple manquer leur cible et couper un autre gène que celui désiré. Cependant, ces effets dits « off-target » deviennent de mieux en mieux prévisibles informatiquement. De plus, des améliorations du système CRISPR-Cas9 ont permis récemment de diminuer fortement ces effets hors cible », explique Carine Giovannangeli. Si, en recherche fondamentale, les effets off-target ne présentent finalement que peu de risque, en clinique, les enjeux sont tout autres… Que faire si, au lieu de supprimer un gène « malade », le traitement élimine un gène indispensable au fonctionnement du système immunitaire par exemple ? « La sécurité doit être assurée, mais ce n’est sans doute qu’une question de temps avant d’y arriver », ajoute Patrick Gaudray.
Une autre question à régler, en particulier dans le cadre d’applications thérapeutiques, est celle de la délivrance du système CRISPR-Cas9. En général, on va cibler des organes que l’on sait atteindre, comme les yeux, le foie ou les muscles », précise Carine Giovannangeli. Il pourrait également être possible d’administrer ce bistouri génétique à l’aide d’un virus, ou directement en sortant les cellules de l’organisme pour les réimplanter une fois modifiées… Une utilisation sûre et efficace des CRISPR chez l’homme reste donc encore à développer.
Lire aussi: Progrès CRISPR-Cas9
En définitive, derrière la question de l’embryon humain se cache celle de la valeur qu’accorde notre société au génome. Est-ce qu’on considère que le gène est une valeur en soi, sacrée ?, s’interroge Anne Cambon-Thomsen. Dans ce cas, on n’y touche pas. Sur ce point, deux camps s’opposent. D’un côté, pour une majorité, le génome doit être considéré comme le fruit d’un héritage commun à préserver. Ce patrimoine, résultat d’années d’évolution humaine, ne doit donc en aucun cas être corrompu par l’intervention d’outils biotechnologiques dont nous contrôlons encore mal la portée. Cette approche transhumaniste recèle cependant des dérives potentiellement graves. « Le risque serait ensuite de vouloir modifier des gènes qui codent pour un trait n’ayant rien à voir avec une maladie, comme la couleur des yeux », avertit Anne Cambon-Thomsen.
Propriété Intellectuelle et Applications Non Humaines
Comme toute découverte révolutionnaire, les CRISPR brassent derrière eux leur lot de polémiques, à commencer par la question de la propriété intellectuelle. D’un côté, les chercheuses Jennifer Doudna et Emmanuelle Charpentier revendiquent depuis 2012 la paternité de la découverte du mécanisme spécifique de CRISPR-Cas9. De l’autre, une seconde demande de brevet, déposée par Feng Zhang, a été déposée en 2013, briguant l’application des CRISPR sur les cellules mammifères. « Mais, derrière ces figures médiatiques, il ne faut pas oublier toute la démarche scientifique en amont impliquant des chercheurs de tous horizons », rappelle Patrick Gaudray.
Selon Patrick Gaudray, la question cruciale autour des CRISPR reste celle des applications non humaines. « Nous avons désormais des outils à portée de main qui permettraient de faire disparaître une espèce », souligne-t-il, faisant référence à une expérience de 2015 qui avait rendu stérile le moustique tigre, à l’aide des CRISPR, pour limiter la transmission de la dengue. « L’éradication du moustique est une réalité totalement envisageable aujourd’hui ! Les approches techno-centrées sont-elles justifiées, sachant qu’on affecte de manière irréversible la biodiversité ? », s’interroge le chercheur.
Risques de Sécurité et Nécessité d'un Débat de Société
En février 2016, James Clapper a classé CRISPR Cas9 dans la catégorie des « armes de destruction massive » potentielles. Pour lui, cette technologie utilisée dans des milliers de laboratoires doit être considérée comme le programme nucléaire nord-coréen, les armes chimiques syriennes et les missiles de croisière russes !
André Choulika pense par exemple que l'on va pouvoir créer des espèces. Aux Etats-Unis, on imagine déjà reconstituer des espèces disparus. George Church de l’université de Harvard, affirme qu’il peut « ressusciter » un mammouth laineux. D’après lui, dans quelques années, on pourra récupérer de l’ADN dans les restes d’un mammouth congelé, et en le combinant à celui d’un éléphant d’Asie, on pourra faire revivre cette espèce disparue il y a 4000 ans.
Certaines expériences peuvent effectivement faire réfléchir, comme celle qui est menée dans le cadre de la lutte contre le paludisme. Eric Marois, chercheur à l’INSERM, explique : Grâce à CRISPR Cas9, on a enlevé un gène chez certains moustiques afin de les rendre résistants au paludisme. L’idée serait d’introduire dans la nature des anophèles modifiés et d’attendre qu’ils se reproduisent pour rendre toute la population mondiale résistante. Mais là encore CRISPR Cas9 apporte la solution : le forçage génétique. Cette technique permet d'accélérer la diffusion d'une mutation génétique. Les moustiques génétiquement modifiés de l’INSERM pourraient donc coloniser la planète. Mais une équipe britannique envisage un autre scénario : créer des anophèles avec un gène récessif de stérilité, et les introduire dans la nature, ce qui entraînerait la disparition de l’espèce en quelques générations… et du paludisme.
Jennifer Doudna exprime également ses craintes. Dans le magazine scientifique Nature, elle explique qu'un jeune doctorant a créé un virus qui, une fois respiré par des souris, provoque des mutations dans leurs poumons. Jennifer Doudna souligne qu'une minuscule erreur de conception aurait pu permettre que ce virus fonctionne aussi chez l’homme : « Il m’a semblé incroyablement effrayant qu’il y ait des étudiants qui travaillent sur une telle chose. Il est important que les gens commencent à comprendre ce que cette technologie peut faire ».
Olivier Lepick, chercheur associé à la Fondation pour la recherche stratégique, confirme : On voit mal comment on pourrait dénier à une organisation terroriste suffisamment puissante l’accès à ces techniques.
En décembre 2015, la France met en place un Conseil national consultatif pour la biosécurité constitué d’experts. Un de ses membres confirme que CRISPR Cas9 fait partie de leurs préoccupations. Les services de renseignements surveillent ceux qui s'initieraient de manière trop poussées aux techniques de manipulation de génome.
Hervé Chneiweiss, le président du comité d’éthique de l’INSERM, indique qu’« il faut un consensus mondial pour mieux connaître les effets délétères éventuels de ces techniques pour mieux les encadrer ». Alain Fischer, de l’institut des maladies génétiques Imagine, explique : « Ce qui serait problématique, ce serait de modifier le patrimoine génétique germinal, qui est transmis à la descendance. Ce serait d’une certaine façon toucher au patrimoine génétique de l’humanité ». Catherine Bourgain, généticienne et présidente de l’association Sciences citoyennes s’interroge : Peut-on autoriser la recherche sur l’embryon ? C’est entrer dans une mécanique qu’on a beaucoup de mal à contrôler une fois qu’elle est lancée.
Patrick Gaudray, encourageant à « un vrai débat de société intelligent autour de l’ingénierie du génome, qui intègre scientifiques, société civile, citoyens, mais sans oppositions de principe ». Carine Giovannangeli évoque, quant à elle, la mise en place d’« un cahier des charges et de standards à adapter en fonction des applications ».
L'Affaire He Jiankui et le Renforcement des Régulations en Chine
Depuis la naissance en 2018 de Lulu et Nana, les deux jumelles chinoises issues d’embryons dans lesquels un gène impliqué dans l’infection au VIH a été modifié, une ligne rouge a été franchie. Un problème dont l’OMS s’est aussitôt saisie. Elle a mandaté un Comité consultatif d’experts, dont je fais partie, afin de produire les premières recommandations mondiales concernant la modification du génome humain.
He Jiankui, chercheur à l’université de Shenzhen publie sur Youtube une vidéo dans laquelle il annonce la naissance de deux bébés surnommés Lulu et Nana. Ces jumelles seraient le résultat d’une fécondation in vitro d’embryons génétiquement modifiés, suite à la délétion du gène CCR5, responsable entre autres de l’infection des cellules humaines par le VIH.
Les déclarations d’He Jiankui ont soulevé une condamnation unanime de la communauté internationale. Si certains scientifiques sont persuadés de la réelle volonté d’aider affichée par He Jiankui, nombre d’entre eux, dont le prix Nobel américain en biologie, David Baltimore, ont dénoncé le choix de la maladie et l’inutilité de son geste. Il existe, en effet, d’autres moyens pour prévenir la contamination parent-enfant par le VIH.
Dans les jours consécutifs à l’annonce d’He Jiankui, plus de 120 scientifiques avaient signé une lettre condamnant ses travaux sur Wechat. Le ministère de la Santé (MOH) ainsi que celui de la science et de la technologie (MOST) avaient toutefois publié un texte (Ethical Guiding Principle on Human Embryonic Stem Cell Research) en 2003, faisant clairement référence à l’interdiction d’implanter un embryon humain génétiquement modifié dans un utérus (in vivo). Le 29 novembre, une déclaration du vice-ministre chinois du MOST s’opposant clairement à ces travaux : « L’exploitation clinique de l’édition de gènes d’embryons humains à des fins de reproduction est explicitement interdite dans notre pays ».
Le rapport d’enquête, confirmant la véracité des allégations d’He Jiankui sur ses travaux, affirme que celui-ci aurait sérieusement violé les principes éthiques et l’intégrité scientifique défendus par les régulations chinoises. Il est également apparu qu’He avait transgressé la loi interdisant aux personnes atteintes de VIH de recourir à la procréation assistée. He Jiankui aurait « conduit ses recherches dans un but de notoriété et de gain personnel ».
A la suite de l’enquête menée par les autorités régionales, le MOST a lancé une campagne pour renforcer la supervision de la recherche et a demandé aux universités et aux instituts de recherche de renforcer leurs contrôles afin de garantir une certaine conformité éthique. Il leurs est désormais imposé de rapporter les décisions de leurs comités éthiques directement au MOST.
Suite à cette affaire, la Chine a renforcé ses régulations en matière de bioéthique. Parmi les nouvelles mesures proposées, l’une d’elles stipule que les recherches impliquant les techniques d’édition génétique, de transfert de gènes ou de régulation génétique, sont désormais catégorisées comme des technologies à hauts risques. Elles seront placées sous l’autorité de la Commission Nationale de la Santé (CNS), une entité, elle-même, supervisée par le Conseil des affaires d’Etat chinois, organisme principal responsable des affaires civiles et administratives chinoises. Le règlement spécifie également une série de sanctions en fonction de la gravité de l’infraction : avertissements, amendes, interdiction définitive de participer à la recherche clinique, poursuites pénales.
Conséquences Potentielles sur le Cerveau et Réflexions Bioéthiques
Fin février, il a été annoncé que l’expérience, déjà source potentielle de modification hors-cibles, pourrait avoir affecté le cerveau des deux bébés. De récentes études démontrent en effet que la délétion du gène CCR5 conduit à l’amélioration des fonctions mémorielles et cognitives ainsi que de la capacité de la récupération du cerveau en cas d’AVC. Alcino J. Silva, neurobiologiste de l’université de Californie à Los Angeles, a prévenu que « l’interprétation la plus simple est que ces mutation auront un impact probable sur les fonctions cognitives des jumelles ».
L'OMS et la Nécessité d'une Gouvernance Adaptée
Dès le début de nos travaux, nous avons établi les grands principes d’une gouvernance adaptée à l’utilisation de systèmes de modification du génome humain. Il revient avant tout de tenir compte du contexte. Le développement économique, l’accès aux soins de santé ou le niveau d’expertise scientifique varient d’un pays à l’autre. Ces facteurs influent la pertinence médicale ou l’acceptation sociale des approches médicales. Il est également essentiel d’établir une supervision des projets de modification du génome humain. L’institution onusienne propose aussi d’accompagner les institutions et les gouvernements dans l’élaboration de leur régulation sur l’utilisation des technologies d’édition du génome humain. Enfin, ce processus doit se faire en dialoguant avec le public. Il est crucial d’améliorer la compréhension des populations sur les enjeux de l’édition des génomes, afin de favoriser un débat inclusif et apaisé.
L’OMS a choisi de proposer un cadre de gouvernance plutôt que de tenir une convention internationale. Si le recours aux outils d’édition du génome pour traiter un cancer ne heurte pas par principe la bioéthique, d’autres finalités sont discutables. L’option la plus inquiétante implique des modifications héritables, c’est-à-dire concernant soit le gamète soit l’embryon. Dans ces cas, les modifications seront transmises à la descendance du patient. Cette pratique est interdite dans la plupart des pays du monde. Pourtant, en l’état actuel de la science, il est irresponsable de modifier le génome d’un individu de manière héritable : les mécanismes de modification de l’ADN ne sont pas les mêmes dans les cellules somatiques (qui assurent le fonctionnement et la structure de l’organisme) et dans les cellules germinales (susceptibles de former les gamètes et dont le matériel génétique peut être transmis à la descendance).
Une modification héritable du génome devra répondre à une triple pertinence : scientifique, médicale et sociétale. Si un jour, une technique fiable et maitrisée, présentant un risque d’erreur proche de zéro, devait être développée, la pertinence scientifique serait remplie et la décision d’y recourir pour induire une modification héritable pourrait être étudiée. Une maladie génétiquement transmissible grave, incurable, pour laquelle le diagnostic pré-implantatoire, c’est-à-dire la sélection d’embryon non porteur de la mutation, ne serait pas possible, comme dans le cas d’une maladie génétique récessive où les deux membres du couple seraient atteints, constitue un contexte médical où la modification héritable pourrait être discutée.
L’OMS ne pourra néanmoins pas empêcher un état voyou de franchir les barrières éthiques. L’organisation onusienne est un pouvoir d’influence et non de contrainte. Néanmoins, depuis le début de cette mission de réflexion, la Chine s’est dotée de nouvelles lois plus restrictives, la Russie a formellement interdit à ses chercheurs la modification héritable du génome humain et des cliniques pour la fertilité en Turquie ont supprimé de leurs sites internet des offres de modification du génome germinal.
Le Retour de He Jiankui et les Perspectives d'Avenir
Remis en liberté au printemps 2022, He Jiankui est de retour dans un laboratoire. Situé au deuxième étage du bâtiment des sciences du vivant, le local d'une cinquantaine de mètres carrés reste partiellement dépourvu d'équipements. Le microscope est encore dans son emballage à côté d'un désintégrateur de cellules. Près de la porte, une affiche présente cet « Institut de médecine génétique » inauguré en septembre et composé de quatre chercheurs.
He Jiankui évoque un autre projet de recherche sur l'hypercholestérolémie et une « proposition de recherche » sur la maladie d'Alzheimer dont sa mère est atteinte. Pour ce dernier projet, il propose de tester si une mutation génétique particulière permet de protéger le porteur de la maladie.
Au printemps dernier, plus de 200 universitaires chinois réunis à une conférence à Pékin ont demandé aux autorités d'arrêter ses travaux. Dans une déclaration commune, ils ont condamné fermement « l'attitude et le refus de He Jiankui de réfléchir à ses actions criminelles » et dénoncé ce qu'ils considèrent comme « sa campagne de marketing trompeuse en faveur de la recherche sur les maladies rares qui manque de fondement scientifique et éthique ».
Hervé Chneiweiss dénonce que « He Jiankui n'a aucune crédibilité comme scientifique, navigue dans un système parallèle depuis 2018 et a montré, à chaque sortie publique, qu'il était hors sol ».
tags: #crispr #cas #9 #embryon #chine #éthique