Introduction
La thioguanine est un analogue sulfhydryle de la guanine, utilisé comme antimétabolite purique dans le traitement de diverses affections, principalement les leucémies. Cet article explore les effets de la thioguanine, en particulier son impact potentiel sur la fertilité masculine et les spermatozoïdes, tout en tenant compte des données cliniques et pharmacologiques disponibles.
Mécanisme d'Action de la Thioguanine
La thioguanine agit comme un antimétabolite purique après avoir été convertie en son nucléotide actif, l'acide thioguanylique. Les métabolites de la thioguanine inhibent la synthèse purique de novo et les interconversions des nucléotides puriques. Cette action cytotoxique est exploitée pour traiter les leucémies aiguës myéloïdes et lymphoïdes.
Données Cliniques Essentielles
Posologie et Adaptation
La posologie de la thioguanine doit être adaptée en fonction de plusieurs facteurs, notamment l'activité de l'enzyme thiopurine méthyltransférase (TPMT) et la présence de variants du gène NUDT15.
- Déficit en TPMT: Chez les patients présentant un déficit génétique partiel en TPMT (activité enzymatique intermédiaire ou génotype hétérozygote), il convient de réduire la posologie initiale de thioguanine à 50-80% de la posologie standard. Chez les patients présentant un déficit génétique complet en TPMT (activité enzymatique indétectable ou génotypes homozygote muté/hétérozygote composite), il convient de préférer un autre traitement non thiopurinique. Si la thioguanine devait être utilisée chez ces patients, la posologie initiale doit être réduite à 10% de la posologie standard, 3 fois par semaine.
- Variants du gène NUDT15: Les patients porteurs d’un ou plusieurs variants du gène NUDT15 sont exposés à un risque important de toxicité hématologique précoce et sévère avec la thioguanine. Un génotypage de NUDT15 devrait être envisagé avant la mise en œuvre d’un traitement par la thioguanine, en particulier chez les patients d’origine asiatique en raison de la fréquence accrue de ces variants dans cette population. La réduction de la posologie initiale doit être envisagée de la même manière que chez les patients ayant un déficit en TPMT.
Effets Indésirables et Toxicité
Le traitement par thioguanine peut provoquer divers effets indésirables, notamment :
- Myélosuppression: La thioguanine provoque une aplasie médullaire se manifestant par une leuco-neutropénie, une thrombocytopénie, voire une anémie. L’aplasie médullaire est aisément réversible si le traitement par la thioguanine est interrompu suffisamment tôt.
- Toxicité Hépatique: L’utilisation au long cours de la thioguanine expose les patients à un risque élevé de toxicité hépatique se manifestant par des atteintes de l’endothélium vasculaire. Cette toxicité hépatique se manifeste habituellement par un syndrome clinique de maladie veino-occlusive hépatique (hyperbilirubinémie, hépatomégalie sensible, prise de poids liée à une rétention hydrique et ascite) ou par des signes d’hypertension portale (splénomégalie, thrombocytopénie et varices œsophagiennes).
- Sensibilité aux Infections: Les patients traités par la thioguanine en association avec d’autres agents immunosuppresseurs ou de chimiothérapie ont présenté une sensibilité plus élevée aux infections virales, fongiques et bactériennes, notamment aux infections sévères ou atypiques.
Interactions Médicamenteuses
La co-administration de médicaments inhibant la TPMT, comme l’olsalazine, la mésalazine, ou la sulfasalazine, peut exacerber le risque de myélosuppression. En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent.
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Impact Potentiel sur la Fertilité Masculine
Bien que les données spécifiques sur l'effet de la thioguanine sur la fertilité masculine et les spermatozoïdes soient limitées, il est crucial de considérer les mécanismes d'action et les effets indésirables connus du médicament.
Mécanismes Possibles d'Altération de la Fertilité
- Myélosuppression et Spermatogenèse: La myélosuppression induite par la thioguanine peut indirectement affecter la spermatogenèse. La spermatogenèse est un processus complexe et énergivore qui nécessite un environnement hormonal et cellulaire stable. Une aplasie médullaire peut perturber cet équilibre, affectant potentiellement la production de spermatozoïdes.
- Toxicité Directe sur les Cellules Germinales: La thioguanine, en tant qu'antimétabolite, peut affecter directement les cellules germinales en division rapide dans les testicules. Les cellules de Sertoli et les cellules de Leydig, essentielles à la spermatogenèse, pourraient également être affectées.
- Altérations Hormonales: Les traitements chimiothérapeutiques peuvent perturber l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique, entraînant des déséquilibres hormonaux qui peuvent nuire à la fertilité. Les hormones telles que la testostérone, la FSH (hormone folliculo-stimulante) et la LH (hormone lutéinisante) jouent un rôle crucial dans la spermatogenèse.
- Dommages à l'ADN Spermatique: La thioguanine pourrait potentiellement induire des dommages à l'ADN des spermatozoïdes, affectant leur capacité à féconder un ovule et augmentant le risque d'anomalies embryonnaires.
Études et Observations Cliniques
Il existe un manque de données spécifiques sur les effets de la thioguanine sur la qualité du sperme et la fertilité masculine. Cependant, des études sur d'autres agents chimiothérapeutiques indiquent que ces traitements peuvent entraîner :
- Oligospermie ou Azoospermie: Diminution ou absence de spermatozoïdes dans le sperme.
- Anomalies de la Mobilité et de la Morphologie Spermatique: Altération de la capacité des spermatozoïdes à se déplacer et de leur forme.
- Augmentation du Stress Oxydatif: Le stress oxydatif peut endommager les spermatozoïdes et affecter leur fonction.
Précaution et Surveillance
Étant donné le potentiel impact sur la fertilité, il est crucial de prendre certaines précautions :
- Information du Patient: Les patients masculins traités par thioguanine doivent être informés des risques potentiels pour leur fertilité.
- Cryoconservation de Sperme: Avant le début du traitement, la cryoconservation de sperme doit être envisagée pour les patients qui souhaitent préserver leur fertilité future.
- Surveillance de la Fonction Testiculaire: Un suivi régulier de la fonction testiculaire, incluant des analyses de sperme et des dosages hormonaux, peut être envisagé pendant et après le traitement.
Considérations Spécifiques à LANVIS 40 mg, Comprimé Sécable
LANVIS 40 mg, comprimé sécable contient du lactose et doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une intolérance au lactose. De plus, il est recommandé de manipuler les comprimés selon les « Directives relatives aux médicaments cytotoxiques ».
Grossesse et Allaitement
En raison de son mécanisme d'action, la thioguanine administrée pendant la grossesse peut avoir des effets délétères sur l'embryon et le fœtus. L’utilisation de LANVIS 40 mg, comprimé sécable doit être évitée autant que possible pendant la grossesse, particulièrement pendant le premier trimestre. Aucune étude n’a démontré le passage de la thioguanine ou de ses métabolites dans le lait maternel.
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Propriétés Pharmacologiques
La thioguanine est rapidement et largement métabolisée dans le foie et les tissus. Les enzymes responsables du métabolisme de la thioguanine sont les suivantes : hypoxanthine (guanine) phosphoribosyl transférase (H(G)PRT), TPMT, la xanthine oxydase (XDH ou XO) et l’aldéhyde oxydase (AO). L'activité de la TPMT est inversement liée à la concentration en 6-TGN dans les globules rouges.
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