L'équilibre acido-basique de l'organisme est un état remarquablement stable, crucial pour le fonctionnement optimal des cellules et des organes. Des perturbations de cet équilibre peuvent avoir des conséquences néfastes sur l'ensemble du corps. Cet article explore les mécanismes de régulation de cet équilibre, en mettant l'accent sur le rôle des protéines, des systèmes tampons et des transporteurs membranaires, notamment les échangeurs sodium/proton (NHE) et chlore/bicarbonate. Il aborde également les implications de ces mécanismes dans des situations physiologiques extrêmes, telles que l'activité sportive intense, et dans des contextes pathologiques, comme les insuffisances rénales.
L'importance du pH et son impact sur les biomolécules
La quantification de l'acidité ou de la basicité d'une solution aqueuse se fait par le pH, qui est le logarithme décimal de l'inverse de la concentration en ions H+. Un pH de 7 est considéré comme neutre (comme pour l'eau pure), en dessous de 7, la solution est acide, et au-dessus, elle est basique. Les fluides biologiques ont généralement un pH proche de 7.
Le pH est un paramètre important pour les êtres vivants, car les variations de pH peuvent modifier les caractéristiques des molécules qui les composent, notamment leur charge électrique. Les biomolécules portent de nombreuses fonctions ionisables, des groupes chimiques qui fixent ou libèrent des ions H+ selon les conditions environnantes. La capacité de lier ou de libérer des ions H+ dépend des caractéristiques intrinsèques de ces groupes ionisables, notamment d'une constante spécifique nommée pKa.
Dans certaines conditions, l'état d'ionisation et, par conséquent, les caractéristiques physiques des molécules biologiques sont très sensibles aux variations du pH. Ceci est particulièrement important pour les protéines, qui ont des rôles vitaux et qui, pour agir, doivent souvent fixer une autre molécule, nommée ligand. Lorsque la concentration en ions H+ augmente (le pH diminue), la charge négative présente sur le site de liaison du ligand peut être neutralisée par la fixation d'un ion H+, empêchant ainsi l'interaction électrostatique entre la protéine et son ligand.
Normalement, les protéines sont en équilibre car leurs groupes chargés sont entourés de molécules d'eau. Cependant, quand le pH diminue, les ions H+, qui ont une forte affinité pour les groupes portant une charge négative, s'y fixent. Les charges négatives sont neutralisées, les interactions intermoléculaires stabilisatrices disparaissent, et les protéines peuvent s'agglutiner et former un précipité insoluble, souvent toxique.
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Production d'ions H+ et ses conséquences
Au sein des cellules, diverses réactions chimiques produisent constamment des ions H+, ce qui a tendance à acidifier les milieux intra- et extracellulaires. Une activité sportive intense, par exemple, déclenche une surproduction d'ions H+ dans les muscles, contribuant aux sensations douloureuses telles que les crampes. Lors d'un effort physique intense, les fibres musculaires produisent de grandes quantités d'acide lactique, qui acidifie l'intérieur des cellules musculaires, les myocytes. Certaines enzymes qui interviennent dans la production de l'énergie des cellules, l'ATP, sont inhibées par cette baisse du pH, ce qui occasionne une fatigue musculaire notable. Quand l'effort se prolonge, les cellules musculaires n'ont plus assez d'ATP pour fonctionner et ne parviennent pas à maintenir leur équilibre ionique : des contractures musculaires, ou crampes, apparaissent. La répartition des fluides dans les espaces extracellulaires est également perturbée, et il en résulte un phénomène de gonflement des myocytes, qui peut devenir douloureux lorsque les terminaisons nerveuses sensibles à la pression sont trop comprimées.
Les mécanismes de défense contre l'acidose
Pour lutter contre l'acidose, l'organisme dispose de remparts locaux et globaux.
Les tampons locaux
Le rempart local est constitué par les molécules ionisables elles-mêmes. En effet, lorsque le pH varie, celles-ci fixent ou libèrent des ions H+, amortissant ainsi les modifications de l'équilibre acido-basique. C'est l'effet tampon. Une espèce ionisable est un tampon d'autant plus efficace qu'elle capte des protons en cas d'acidification, et qu'elle en cède en cas d'alcalinisation. De nombreux systèmes biologiques accumulent des petites molécules ionisables dont le pKa est proche de 7, et dont les propriétés varient peu en fonction de leur état d'ionisation. Les tampons présentent l'inconvénient de ne fonctionner que dans des zones de pH restreintes et d'avoir une capacité d'«amortissement» limitée. Ce sont des systèmes incapables d'assurer l'équilibre du pH dans un organisme constitué de milliards de nos cellules.
Le rôle du dioxyde de carbone
Le dioxyde de carbone, produit par les réactions d'oxydation du glucose qui ont lieu dans les mitochondries, les centrales énergétiques des cellules, se combine avec les molécules d'eau pour donner de l'acide carbonique (H2CO3). Cette réaction est réversible, car l'acide carbonique se décompose facilement en eau et en dioxyde de carbone. Souvent considéré comme un «déchet», le dioxyde de carbone est précieux, car associé à l'eau, il a des propriétés acido-basiques remarquables. Sous sa forme H2CO3, il peut s'ioniser, pour donner l'ion bicarbonate HCO3-, lequel peut fixer un ion H+ et faire diminuer l'acidité.
Les ions HCO3- produits par les cellules s'accumulent dans les globules rouges, et sont transportés par le sang jusqu'aux poumons. La pression partielle du dioxyde de carbone est négligeable dans l'air inspiré, de sorte que l'équilibre entre H2CO3 et CO2 est déplacé dans le sens de la production de dioxyde de carbone, c'est-à-dire de la recombinaison des ions HCO3- avec des ions H+ qui redonnent de l'acide carbonique H2CO3, dans les alvéoles et les capillaires pulmonaires. Sous l'action de l'anhydrase carbonique des globules rouges, cette molécule se dissocie en une molécule d'eau et une molécule de dioxyde de carbone, qui est éliminée dans l'air expiré. Ainsi, l'élimination du dioxyde de carbone par le système respiratoire assure celle des ions H+ produits par l'organisme.
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L'intervention du rein
Le rein intervient aussi dans la régulation de l'équilibre acido-basique : il dispose de divers mécanismes actifs qui, d'une part, assurent l'évacuation des ions H+ du sang dans les urines et, d'autre part, évitent l'élimination des ions bicarbonate par la voie urinaire (les ions sont réabsorbés par une structure nommée le tubule rénal). C'est pour cette raison que de nombreux désordres de la fonction rénale, qui autorisent la fuite des ions tampons, tels les ions phosphate et bicarbonate, dans les urines, ont des effets délétères sur le maintien de l'équilibre acido-basique et aboutissent parfois à des acidoses graves. Les premiers signes sont souvent un état de somnolence, des troubles de la mémoire et de l'attention, un pouls et un rythme respiratoire rapides, et des douleurs articulaires, thoraciques et abdominales.
Les transporteurs membranaires et la régulation du pH intracellulaire
L'équilibre acido-basique des cellules doit être sans cesse réajusté, et la survie de ces cellules nécessite, outre les systèmes tampons locaux, des mécanismes actifs d'excrétion des protons, du cytoplasme vers le milieu extracellulaire. La membrane plasmique constitue une barrière entre l'intérieur et l'extérieur des cellules, qui empêche la diffusion de l'eau, des ions et des molécules chargées. Pourtant, malgré la présence de cette barrière, les cellules sont capables, selon leurs besoins, d'accumuler ou d'éliminer toute une série de composés qui ne peuvent traverser passivement la membrane hydrophobe. C'est grâce à des protéines insérées dans la membrane plasmique, essentiellement des canaux et des transporteurs membranaires, qui assurent le rôle d'interface entre l'intérieur et l'extérieur de la cellule. Ces transporteurs reconnaissent «leurs» molécules, ou substrats, parmi toutes celles qui sont présentes dans les fluides biologiques et les «fixent» spécifiquement.
Les échangeurs sodium/proton (NHE) et chlore/bicarbonate
Chez les organismes pluricellulaires, deux principaux types d'«échangeurs» assurent la régulation du pH intracellulaire : un transporteur membranaire qui élimine les ions H+ en excès et les remplace par des ions sodium Na+ (c'est l'échangeur sodium/proton, Na+/H+), et un transporteur membranaire qui, au contraire, a une fonction acidifiante : il favorise la sortie des ions bicarbonate HCO3- qu'il remplace par des ions chlorure Cl- (c'est l'échangeur chlore/bicarbonate).
Les échangeurs d'ions H+ et Na+ ont été découverts en 1976 par Heini Mürer de l'Université de Zurich. Ils utilisent l'énergie due au gradient de concentration du sodium qui règne de part et d'autre de la membrane plasmique grâce à la pompe à sodium, pour expulser un ion H+, en échange d'un ion sodium Na+ qui entre dans le cytoplasme.
Diversité et régulation des échangeurs sodium/proton
Il existe différentes formes d'échangeurs sodium/proton : une forme bloquée par de faibles concentrations d'amiloride, exprimée dans toutes les cellules, et responsable de la régulation du pH intracellulaire, et des formes que seules de fortes concentrations en inhibiteurs parviennent à bloquer. Ces dernières sont présentes, notamment dans le tubule rénal et dans l'intestin.
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Lorsque le pH cytoplasmique est proche de sa valeur optimale (entre 7,1 et 7,2 pour la majorité des types cellulaires), les échangeurs sodium/proton présents dans la membrane d'une cellule sont peu actifs, mais ils se mettent à fonctionner rapidement lorsque le milieu intracellulaire commence à devenir acide. Toute augmentation de la concentration intracellulaire en ions H+ modifie le nombre de protons portés par certains des acides aminés qui constituent la protéine-échangeur. Cette modification est un interrupteur moléculaire qui confère aux échangeurs sodium/proton une conformation active.
L'activité de cet échangeur est modulable par d'autres facteurs que le pH. Ainsi, dans la majorité des types cellulaires, de nombreuses stimulations par des hormones, des neuromédiateurs ou des facteurs de croissance (encore nommés mitogéniques), sont capables d'augmenter l'efficacité de l'échangeur sodium/proton.
En 1989, Jacques Pouysségur et ses collègues de l'Université de Nice-Sophia Antipolis, isolèrent les séquences génétiques codant un échangeur sodium/proton. On put alors préciser la structure de ce type de protéines. La protéine, intégrée dans la bicouche lipidique, a 12 segments transmembranaires, et un grand domaine cytoplasmique, qui module l'activation de l'échangeur en fonction de l'état de stimulation des cellules par les signaux hormonaux ou mitogéniques. Cette région régulatrice est organisée en un enchaînement de sous-domaines qui sont la cible de différentes protéines responsables de la transmission des signaux extracellulaires au cœur des cellules.
Les différentes formes d'échangeurs sodium/proton
Après l'obtention des séquences génétiques de la forme la plus exprimée de l'échangeur sodium/proton, nommée NHE-1, les gènes codant des formes plus spécialisées d'échangeurs ont été isolés, notamment par l'équipe de Mark Donowitz, de l'Université Johns Hopkins, à Baltimore, et par celle de John Orlowski, de l'Université McGill de Montréal. Toutes ces protéines dérivent d'un gène ancestral commun, et ont des séquences apparentées. Les échangeurs NHE-1 et NHE-6 sont exprimés dans toutes les cellules. Les formes NHE-2 et NHE-3 sont présentes dans la bordure en brosse de l'intestin grêle et du tubule rénal, où elles participent à l'absorption du sodium. L'équipe de Michel Paillard, à l'Hôpital Broussais, a caractérisé l'expression des formes NHE-2, NHE-3 et NHE-4 de l'échangeur dans le tubule rénal.
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