L'assistance médicale à la procréation (AMP), également appelée procréation médicalement assistée (PMA), est un ensemble de techniques visant à manipuler un ovule et/ou un spermatozoïde pour faciliter une grossesse. Elle offre une solution aux couples rencontrant des difficultés à concevoir, sans nécessairement traiter la cause sous-jacente de l'infertilité. En France, en 2015, 3,1 % des enfants sont nés grâce à l'AMP, ce qui représente environ une naissance sur 32. La recherche dans ce domaine s'efforce d'améliorer les techniques existantes afin d'augmenter les chances de succès.
Comprendre l'Assistance Médicale à la Procréation
Bien que les premières inséminations artificielles datent du XIXe siècle, le premier enfant conçu par fécondation in vitro (FIV) en France est né en 1982. Depuis, les techniques d'AMP n'ont cessé de progresser, entraînant une augmentation des taux de succès. En vertu de la loi de bioéthique française, les pratiques d'AMP sont surveillées par l'Agence de la biomédecine.
L'AMP s'adresse aux couples en âge de procréer chez lesquels une infertilité a été diagnostiquée par un professionnel de santé. Le médecin peut avoir identifié une cause d'infertilité ou simplement constaté l'absence de conception malgré des tentatives répétées sans contraception. Actuellement, seuls les couples hétérosexuels peuvent bénéficier de l'AMP en France, mais cette situation pourrait évoluer. En juin 2017, le Comité consultatif national d'éthique s'est prononcé en faveur de l'ouverture de la PMA aux couples de femmes et aux femmes célibataires.
L'Infertilité : Un Problème Courant
Un couple est considéré comme infertile s'il n'a pas réussi à concevoir un enfant après 12 à 24 mois de tentatives sans contraception. Selon l'Observatoire épidémiologique de la fertilité en France (Obseff), après un an de tentatives sans contraception, 18 % à 24 % des couples n'ont toujours pas d'enfant. Après deux ans, ce chiffre se situe entre 8 % et 11 %.
Dans environ 15 % des cas, l'infertilité reste inexpliquée. Dans d'autres cas, elle peut être due à une altération de la qualité du sperme chez l'homme (nombre et/ou mobilité des spermatozoïdes), à un trouble de l'ovulation ou à un problème de trompes chez la femme. Il est également fréquent de rencontrer des problèmes de fertilité mixtes, affectant les deux membres du couple.
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L'Infertilité en Hausse ?
Le recul de l'âge auquel les femmes souhaitent concevoir leur premier enfant est une cause importante d'infertilité et de recours à l'AMP. L'âge moyen à la maternité est passé de 26,5 ans en 1977 à 30,4 ans en 2016, selon la dernière Enquête nationale périnatale. Aujourd'hui, 21,3 % des femmes ont plus de 35 ans lorsqu'elles accouchent, et 4,1 % ont plus de 40 ans. Or, après 35 ans, la qualité des ovocytes diminue, ce qui augmente considérablement le risque d'infertilité.
Des études récentes de l'Institut de veille sanitaire montrent également une tendance à la baisse de la qualité du sperme chez les hommes représentatifs de la population générale sur les périodes 1989-2005 et 1998-2008. Ces études mettent également en évidence une augmentation des taux de cancer du testicule, de cryptorchidie (absence de descente d'un ou deux testicules dans le scrotum) et d'hypospadias (malformation caractérisée par l'ouverture de l'urètre sur la face inférieure du pénis). Indépendamment des causes génétiques, des facteurs environnementaux tels que le surpoids, le tabagisme, l'obésité et l'exposition à certains polluants organiques persistants (PCB) et métaux lourds pourraient expliquer cette tendance.
Les Techniques d'AMP : Un Protocole Crescendo
Différentes techniques d'AMP, plus ou moins invasives, peuvent être proposées aux couples infertiles.
L'Insémination Artificielle (IA)
L'insémination artificielle est la technique d'AMP la plus simple et la moins coûteuse. Elle consiste à recueillir et à préparer le sperme du conjoint ou d'un donneur pour l'injecter directement dans l'utérus de la femme, en synchronisation avec l'ovulation. En 2015, cette pratique représentait 37 % des tentatives d'AMP, avec environ 54 000 tentatives, selon l'Agence de la biomédecine.
Le plus souvent, la femme suit préalablement un traitement hormonal (stimulation ovarienne) pour favoriser le développement d'un à deux (voire trois) follicules matures, susceptibles d'être fécondés. Le développement folliculaire est suivi par échographie et par des dosages hormonaux. Ces examens permettent de s'assurer que la réponse à la stimulation n'est pas excessive, ce qui pourrait entraîner un risque de grossesses multiples. Lorsque le ou les follicules sont matures, le jour de l'insémination est programmé. L'homme se rend dans un laboratoire spécialisé pour recueillir son sperme. Les spermatozoïdes sont préparés puis déposés à l'intérieur de l'utérus à l'aide d'un cathéter introduit au fond de la cavité utérine. Les spermatozoïdes mobiles remontent naturellement vers les trompes à la rencontre des ovocytes ayant été expulsés des follicules ovariens.
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La Fécondation In Vitro (FIV)
La fécondation in vitro (FIV) représente 63 % des tentatives d'AMP. Dans la plupart des cas, les gamètes des deux conjoints sont utilisés. Cependant, la FIV peut également être réalisée avec un gamète de donneur (spermatozoïde ou ovocyte) lorsque cela s'avère nécessaire.
La première étape consiste à stimuler les follicules par un traitement hormonal avec des doses de FSH exogènes (hormone folliculostimulante) bien plus importantes que celles utilisées en cas d'insémination. Lorsque les follicules sont matures, ils sont prélevés et transmis au laboratoire. En parallèle, du sperme est recueilli et préparé au laboratoire. Dans des situations particulières, des spermatozoïdes ou des ovules préalablement congelés peuvent être utilisés.
La fécondation a ensuite lieu in vitro, c'est-à-dire à l'extérieur du corps de la femme. Les spermatozoïdes sont déposés au contact des ovocytes dans une boîte de culture placée à 37 °C. Les ovocytes fécondés deviennent des zygotes (œufs fécondés), puis des embryons. Deux, trois ou cinq jours après la fécondation, les embryons sont transférés dans l'utérus de la femme au moyen d'un cathéter introduit sous contrôle échographique. Le nombre d'embryons transférés dépend de l'âge de la femme, mais également des stratégies de prise en charge propres aux centres d'AMP. Il a diminué au cours des dernières années en raison d'une politique plus prudente visant à réduire le nombre de grossesses multiples et les complications maternelles et fœtales associées. Le transfert d'un seul embryon est ainsi passé de 34 % des cas en 2012 à 42,3 % en 2015, permettant en parallèle de réduire le taux d'accouchements gémellaires de 16,2 % à 13,8 % sur la même période.
Lorsque le nombre d'embryons obtenus est supérieur au nombre d'embryons transférés, les embryons surnuméraires peuvent être congelés en vue d'un transfert ultérieur. Plus de 90 % des embryons résistent à la décongélation.
Le Prélèvement d'Ovocytes en Pratique
Le prélèvement des ovocytes se fait par ponction transvaginale échoguidée des follicules. Les follicules sont préalablement stimulés par un traitement hormonal (administration de FSH exogène) et leur évolution est suivie par échographie et dosage hormonal. Quand ils sont matures (diamètre de 16 à 20 mm), le médecin procède à la ponction, sous anesthésie locale ou générale. Il utilise pour cela une aiguille à l'aide de laquelle il transperce un à un les follicules sous contrôle échographique et aspire leur contenu liquidien. Le liquide folliculaire est transmis au laboratoire qui recherche la présence d'un ovocyte à l'aide d'un microscope. Les ovocytes sont alors isolés et placés dans une boîte de culture.
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La FIV-ICSI (Fécondation In Vitro avec Micro-Injection)
La fécondation in vitro avec ICSI (pour « intracytoplasmic sperm injection ») représente désormais 67 % des FIV. Cette technique consiste à injecter directement un spermatozoïde dans l'ovocyte. Elle a résolu la grande majorité des problèmes d'infertilité masculine puisque seuls quelques spermatozoïdes mobiles sont nécessaires pour obtenir des embryons. La micro-injection est réalisée par un biologiste, sous contrôle d'un microscope. Elle est renouvelée pour chaque ovocyte mature fécondable. Les autres étapes sont identiques à celles de la FIV, depuis la stimulation hormonale de la femme jusqu'au transfert d'embryons.
L'Accueil d'Embryon
Un couple stérile ou à risque de transmission de maladie génétique peut demander à recevoir un embryon congelé issu d'un autre couple. La majorité des centres refusent de procéder à cette démarche quand la femme est âgée de plus de 42 ans. En 2015, 145 embryons ont été transférés, aboutissant à 27 naissances, contre 99 embryons et 14 naissances en 2010. Mais la demande est nettement supérieure et des centaines de couples éligibles à l'accueil sont en attente d'un embryon. Le don d'embryon repose sur l'anonymat, le volontariat et la gratuité. Il n'y a aucune contrepartie financière, le couple donneur ne peut prétendre à aucune filiation avec l'enfant et ne connaîtra pas le couple receveur et le devenir de l'embryon.
Le Stockage des Embryons en France
Chaque année, les couples sont consultés sur le devenir de leurs embryons congelés. Ils peuvent les conserver pour poursuivre un projet parental, en faire don à la recherche, en faire don à un autre couple ou décider de les détruire. En 2015, 221 538 embryons étaient conservés en France pour 74 144 couples, contre un peu plus de 176 000 en 2006, soit une augmentation de 25 %. Parmi eux, plus de 70 % continuent de faire l'objet d'un projet parental. Dans 15 % des cas, les couples ne répondent pas aux relances des centres et les embryons sont détruits au bout de cinq ans. Les 15 derniers pourcents sont soit détruits sur demande des parents, soit offerts à un autre couple stérile ou à la recherche.
Un Protocole Crescendo et des Chances de Succès Variables
Lorsqu'un couple présente une infertilité après 9 à 12 mois de tentatives infructueuses, il peut avoir recours à l'insémination artificielle. Après plusieurs échecs, en général 3 à 6 (mais cela dépend des centres), le couple se voit proposer une fécondation in vitro. Si le sperme est de qualité trop altérée le jour de la tentative, ou en cas de mauvais taux de fécondation en FIV conventionnelle, une ICSI est alors proposée pour augmenter les chances de succès.
Il existe des contre-indications à l'insémination artificielle, comme des obstructions tubaires bilatérales (« trompes bouchées ») ou une très faible concentration de spermatozoïdes dans le sperme du conjoint. Dans ce cas, la FIV conventionnelle ou ICSI est tout de suite proposée. Le délai d'accès à la fécondation in vitro dépend également de l'âge de la femme : au-delà de 38 ans, il est fréquent de passer rapidement à la FIV qui offre de meilleures chances de succès.
L'assurance maladie prend en charge à 100 % les frais liés à une AMP, dans la limite de six inséminations artificielles et quatre fécondations in vitro, jusqu'à obtention d'une grossesse échographique, et à condition que l'âge de la femme ne dépasse pas 43 ans.
Le Diagnostic Préimplantatoire (DPI)
Si l'un des parents présente une maladie génétique d'une extrême gravité, le couple peut demander un diagnostic préimplantatoire afin de savoir si l'enfant est porteur de l'anomalie génétique. Ce diagnostic permet, après obtention d'embryons à l'issue d'une FIV, de prélever une ou deux cellules embryonnaires (blastomères) afin de sélectionner ceux qui sont sains et par conséquent candidats au transfert. La loi de bioéthique autorise par ailleurs à sélectionner un embryon parfaitement compatible immunologiquement avec un frère ou une sœur ainée touché(e) par la maladie et nécessitant une greffe. On parle alors de bébé médicament.
Actuellement, les meilleurs taux de succès, sans don de gamète, sont obtenus après une FIV-ICSI, avec environ 22 naissances en moyenne pour 100 tentatives. Les spécialistes préfèrent souvent parler de chances de grossesse qui indiquent le succès de l'AMP, mais n'aboutissent pas toujours à une naissance (fausses couches, interruptions médicales de grossesse…). Les chances de grossesse varient ainsi en moyenne de 10 % à 22 % par tentative, en fonction des techniques utilisées.
Les Centres d'AMP en France
En 2015, 191 centres d'AMP étaient actifs en France. Ils associent une unité clinique et un laboratoire biologique installés dans un établissement de santé. Les régions les mieux dotées sont les plus peuplées : l'Île-de-France, la région Rhône-Alpes et la région PACA. L'insémination artificielle peut se pratiquer beaucoup plus largement, y compris dans des cabinets de gynécologie privés. De nombreux laboratoires préparent des paillettes de sperme nécessaires à cette technique sur le territoire.
Les Enjeux de la Recherche
Des progrès significatifs peuvent encore être réalisés pour améliorer l'efficacité de l'AMP. Plusieurs pistes de recherche sont explorées :
- Mieux sélectionner les gamètes à féconder : Cette sélection passe par l'identification de marqueurs de qualité. L'IMSI (Intracytoplasmic Morphologically Selected Sperm Injection), par exemple, consiste à « sélectionner » les spermatozoïdes destinés à être micro-injectés selon leur morphologie examinée à un fort grossissement. Par ailleurs, une équipe Inserm au CHU de Montpellier travaille sur un marqueur qui permettrait d'augmenter les chances de succès de FIV : l'ADN libre.
Le Rôle du Médecin Généraliste
En France, le couple infertile s'adresse en première intention soit au gynécologue, soit au médecin généraliste. La prise en charge initiale se fait donc rarement en milieu hospitalier et auprès d'une équipe spécialisée. Le médecin généraliste joue un rôle important dans l'orientation et le suivi des couples confrontés à des problèmes de fertilité.
Première Intention et Bilan Initial
Le médecin généraliste est souvent le premier interlocuteur des couples qui rencontrent des difficultés à concevoir. Il peut réaliser un premier bilan d'infertilité et orienter le couple vers un médecin spécialiste (gynécologue spécialisé en infertilité, urologue, andrologue, endocrinologue) en fonction des éléments recueillis.
Le bilan initial comprend généralement :
- Chez la femme : vérification de l'état des trompes, appréciation de la qualité de l'ovulation (dosages hormonaux de base).
- Chez l'homme : vérification de la qualité du sperme (spermogramme).
Le médecin généraliste doit également évaluer les facteurs de risque d'une réponse ovarienne excessive et de maladie thromboembolique (antécédents familiaux ou personnels).
Orientation et Suivi
Le médecin généraliste peut orienter la femme vers un gynécologue spécialisé en infertilité pour des examens complémentaires (hystéroscopie, etc.) et la mise en place d'un traitement si nécessaire. Si le spermogramme de l'homme n'est pas bon, il peut être orienté vers un urologue spécialiste de l'infertilité ou un andrologue.
Le médecin généraliste peut également assurer le suivi des couples pendant leur parcours d'AMP, en collaboration avec les spécialistes. Il peut les accompagner sur le plan psychologique et les aider à gérer le stress et l'anxiété liés à l'infertilité et aux traitements.
Stimulation Ovarienne et Prescription d'Hormones
Le médecin généraliste peut être amené à prescrire des médicaments inducteurs de l'ovulation, notamment le citrate de clomifène, dans le cadre de la correction d'un trouble de l'ovulation. Cependant, cette prescription exige une formation médicale spécifique et une expérience professionnelle dans ce domaine. Le médecin généraliste doit connaître et maîtriser les indications précises, les protocoles d'administration et les risques des différents médicaments inducteurs de l'ovulation qu'il utilise.
Il est important de rappeler que la prescription d'inducteurs de l'ovulation doit être précédée d'un bilan étiologique de l'infertilité du couple. Le citrate de clomifène ne doit pas être prescrit chez une femme dont l'infécondité n'est pas liée à un trouble de l'ovulation, car il est susceptible de provoquer une grossesse multiple et des complications qui auraient pu être évitées.
Surveillance et Prévention des Risques
Toute prescription d'un médicament inducteur de l'ovulation doit être accompagnée d'une surveillance de la patiente permettant de suivre les effets du médicament, d'adapter la stratégie et d'arrêter le processus si nécessaire. En cas d'utilisation du citrate de clomifène, il est recommandé de contrôler la réponse ovulatoire par échographie pelvienne afin d'apprécier la présence et la taille des follicules et le risque de grossesse multiple.
Le médecin généraliste doit informer la patiente des risques liés à l'induction de l'ovulation, notamment les risques d'hyperstimulation ovarienne, de grossesses multiples et de kystes ovariens fonctionnels. Il doit mettre en place les actions préventives permettant de limiter au maximum leur survenue.
Les Traitements Hormonaux Utilisés en AMP
La stimulation hormonale des ovaires est un élément clé de la plupart des traitements de l'infertilité. Elle vise à stimuler les ovaires afin de produire des ovocytes matures qui pourront être fécondés.
Les Anti-Estrogènes
Les anti-estrogènes, tels que le citrate de clomifène, agissent au niveau de l'hypophyse et de l'hypothalamus pour freiner la sécrétion de FSH et de LH. Ils se présentent sous la forme de comprimés à avaler. Le protocole consiste à prendre 1 (éventuellement 2) comprimé(s) quotidiennement pendant 5 jours (éventuellement 10 ou 15 jours) à partir de J+2 ou de J+4 du cycle.
Les Gonadotrophines
Les gonadotrophines agissent directement au niveau des ovaires pour favoriser le développement des ovocytes. Ces hormones ont une action de type FSH (hormone Folliculo-stimulante) et/ou LH (hormone Lutéinisante). Plusieurs substances actives existent dans la famille des gonadotrophines, notamment :
- Urofollitropine
- Follitropine Alfa
- Follitropine Bêta
- Corifollitropine Alfa
Les gonadotrophines se présentent sous des formes injectables. Le protocole consiste en une injection quotidienne à heure fixe le soir pendant environ 10 jours (entre 5 et 15 jours en général) à partir de J+2 ou J+4 du cycle. Pour une stimulation hormonale simple ou une insémination artificielle visant à produire 1 à 3 ovocytes, la dose journalière est typiquement comprise entre 50 et 150 UI. L'injection est réalisée en sous-cutanée.
Autres Médicaments
D'autres médicaments peuvent être utilisés dans le cadre des traitements d'AMP, tels que :
- De l'estradiol pour préparer l'endomètre (Provames®).
- Un antagoniste de la GnRH pour bloquer l'ovulation avant de commencer la stimulation (Synarel®, Décapeptyl®, Suprefact®).
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