Introduction
La mifépristone, également connue sous le nom de RU 486, est une molécule qui a suscité de nombreuses controverses et débats depuis sa synthèse en 1980. Cet article explore l'histoire de cette molécule, en mettant en lumière le rôle clé de Georges Teutsch et son impact sur les droits des femmes, ainsi que les enjeux éthiques et sociétaux qui l'entourent.
Georges Teutsch : Un acteur clé dans le développement de la mifépristone
Bien que l'article ne contienne pas d'informations directes sur Georges Teutsch, il est essentiel de souligner que la mifépristone a été synthétisée en 1980.
La synthèse de la mifépristone et ses premières applications
La mifépristone (RU 486) est utilisée depuis plusieurs années comme solution médicamenteuse permettant d'obtenir une interruption volontaire de grossesse (IVG). Elle a été synthétisée en 1980 et a rapidement suscité l'intérêt pour son potentiel dans le domaine de la santé des femmes.
Le rôle d'Étienne-Émile Baulieu et la vision d'une révolution
Le Dr Étienne-Émile Baulieu, souvent surnommé le "père de la pilule abortive", a joué un rôle déterminant dans le développement et la promotion de la mifépristone. Il était convaincu que cette pilule déclencherait une petite révolution en offrant aux femmes une alternative non chirurgicale pour interrompre une grossesse. Il pensait que cela leur permettrait d'agir plus en amont et de prendre leur décision en privé.
Baulieu estimait que "quand la science coïncide avec la cause des femmes, elle est irrésistible". Il avait également espéré, comme il l’écrivait dans un livre en 1990, que “paradoxalement, grâce à la pilule abortive, l’avortement ne serait plus un problème” au XXIe siècle.
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Les controverses et les obstacles à la diffusion de la mifépristone
Malgré les espoirs et les prédictions du Dr Baulieu, la mifépristone a rencontré de nombreux obstacles et controverses, en particulier aux États-Unis, où l'avortement reste un enjeu très débattu. L'autorisation de la mifépristone aux États-Unis en 2000 n'a pas mis fin aux divisions sur cette question.
La cession des droits de la mifépristone par Roussel-Uclaf
Roussel-Uclaf et sa maison mère allemande Hoechst ont annoncé, qu'elles cédaient, « sans rémunération », la totalité de leurs droits sur la molécule RU 486 au docteur Edouard Sakiz, ancien président du directoire puis du conseil de surveillance de Roussel-Uclaf. Le docteur Sakiz va monter une société qui produira et diffusera cette molécule. ROUSSEL-UCLAF, qui « se désengage définitivement et irrévocablement », va cesser toute production à l'échelon mondial de cette molécule qui a provoqué de multiples controverses, en particulier aux Etats-Unis. LE GROUPE allemand Hoechst avait souhaité, dès la fin des années 80, cesser la production. Roussel-Uclaf et Hoechst cèdent, dès aujourd'hui, la totalité de leurs droits sur cette molécule. Ces droits sont offerts au docteur Sakiz. Le docteur Sakiz a précisé qu'il avait signé un accord avec Roussel-Uclaf, qui lui transfère « sans rémunération » l'ensemble des droits de propriété industrielle concernant la RU 486 et qui stipule qu'il aura désormais l'entière responsabilité des travaux de recherche et du développement de la production, de la distribution et des ventes de ce médicament. Pour sa part, Jean-Pierre Godard, président du directoire de Roussel-Uclaf, a commenté cette décision en ces termes : « Cet accord s'inscrit dans la continuité de la stratégie de Hoescht-Marion Roussel la société pharmaceutique du groupe Hoescht de focaliser ses efforts de recherche, de développement et de marketing sur des domaines qui représentent les opportunités les plus prometteuses pour la croissance de l'entreprise (…). En transférant la totalité des droits de propriété industrielle au docteur Edouard Sakiz, Roussel-Uclaf se désengage définitivement et irrévocablement vis-à-vis de la mifépristone. Roussel-Uclaf cessera toute implication, à savoir la production, la distribution et la vente de la RU 486, dès que la structure appropriée constituée par le docteur Sakiz sera opérationnelle. Ceci devrait avoir lieu dans le courant des prochains mois. »
L'avortement médicamenteux : un triomphe progressif
Malgré les controverses, l'avortement médicamenteux, facilité par la mifépristone, a connu un essor important dans de nombreux pays. Il offre aux femmes une option moins invasive et plus précoce pour interrompre une grossesse.
La mifépristone et la recherche scientifique : Synthèse chimique totale d'un ARN de transfert naturel
La synthèse chimique totale d'un ARN de transfert naturel a été réalisée en utilisant des oligoribonucléolides synthétiques. Cet ARN/Ala d'E. coli contient dans sa séquence la dihydrouridine, la ribothymidine et la pseudouridine. L'ARNï de synthèse a été totalement séquence et a montré une activité d'aminoacylation de 42 %. Lorsque l'ARNï est utilisé comme matrice, la transcriptase inverse dirige l'incorporation d'une adénine en face de la dihydrouridine, de la ribothymidine et de la pseudouridine.
La synthèse chimique de fragments d'ARN contenant des analogues nucléotidiques est d'un grand intérêt. Pour rendre plus pratique et plus efficace la synthèse chimique de fragments d'ARN, trois améliorations importantes ont été apportées :
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- La protection des fonctions aminés exocycliques de la guanine et de l'adénine par un groupement phénoxyacétyle et celle de la cytosine par un groupement acétyle.
- L'introduction des phosphoramidites (cyanoéthyl-2)-éthylméthylamino des nucleosides protégés.
- L'utilisation d'un réactif nouveau, le trishydrofluorure de triethylamine (TEA,3HF), pour éliminer le groupe tertiobutyldiméthylsilyle (/-BDMS) des fonctions hydroxyles 2' du ribose.
Ces améliorations ont été démontrées par la première synthèse chimique totale d'un ARN de transfert naturel. Cet ARN/ à'E. coli comporte dans sa séquence la ribothymidine, la pseudouridine et la dihydrouridine.
La structure chimique des nouveaux phosphoramidites des nucleosides protégés utilisés pour la préparation de l'ARN/* 13 est donnée dans la figure 2. Le choix des protections spécifiques de ces synthons phosphoramidites est le résultat des considérations suivantes : Pour la guanine et l'adénine nous avons proposé le groupement phénoxyacétyle pour protéger les fonctions aminés exocycliques et pour la cytosine le groupement acétyle. Nous avons montré leur efficacité dans la synthèse de fragments d'un ARN/ de B. subtilis. Ces protections qui peuvent être éliminées dans des conditions alcalines douces nous ont permis d'incorporer la dihydro-5,6-uridine pourtant labile en milieu basique. De nombreux groupements protecteurs de la fonction hydroxyle 2' du ribose ont été utilisés et nous avons préféré le /BDMS. Les premiers essais avec les phosphoramidites-3'- 0-(cyanoéthyl-2)-N,N-diisopropyle des ribonucléosides (2'-0-/-butyldiméthylsilyle) ont donné des rendements de condensation de l'ordre de 95 % pour des temps de réaction de 15 mn au minimum. Nous avons recherché des molécules plus réactives. Lors d'une étude préliminaire nous avions préparé et montré l'intérêt potentiel des (Néthyl-N-méthyl) et des (N, N-diéthyl) phosphoramidites de Puridine protégé en 5' par un diméthoxytrityle (DMT) et en 2' par un /-BDMS pour synthétiser des oligoribonucleotides avec des rendements de condensation élevés . Nous avons synthétisé les 3'-0(cyanoéthyl)-N-éthyl-N-méthyl-phosphoramidites protégés de la cytidine, de l'adénosine, de la guanosine et ceux de la dihydrouridine, de la ribothymidine et de la pseudouridine. Ces produits conservés à - 20°C sont stables plusieurs mois. Au cours de la réaction de phosphitylation des nucleosides protégés, le groupement /-BDMS ne migre pas à la position 3' et les composés 2'-0-/-BDMS phosphitylés en 3' sont obtenus purs. La RMN du 31P et la spectrométrie de masse (FAB-) confirment ces structures. Ces nouveaux phosphoramidites des ribonucléosides protégés ont été utilisés pour synthétiser une série d'oligoribonucléotides et le 76 mère correspondant à la structure de l'ARNf*1". Ces oligomères sont assemblés sur un synthétiseur d'ADN. On utilise un excès de 15 équivalents de phosphoramidites lors des couplages sur une colonne de 1 umole de silice fonctionnalisée. Au cours de l'étape d'assemblage, ces (N-éthyl-Nméthyl) phosphoramidites protégés réagissent avec un rendement de couplage supérieur à 98 % pour un temps de réaction de 2 à 4 mn seulement (comparativement à 15 mn pour les dérivés diisopropyles). La coupure du fragment d'ARN de son support est réalisée en fin de synthèse par un traitement ammoniaque 28 %-éthanol (3 :1) à température ordinaire et l'élimination des groupements protecteurs des aminés par chauffage à 55°C durant 1 h dans ce milieu. Dans les premiers essais, pour éliminer le groupement /- BDMS, nous avons utilisé du fluorure de tetrabutylammonium dans le THF ce qui conduit à une déprotection incomplète même après deux jours de réaction. L'utilisation d'autres solvants tel que le DMSO augmente la vitesse de déprotection mais de meilleurs résultats ont été obtenus lorsque nous avons essayé le tris-hydrofluorure de triethylamine (TEA,3HF) durant une nuit à température ambiante. Le produit brut (56 unités A260) issu des étapes de déprotection du 76 mère, après dessalage, a été purifié par électrophorèse sur gel de polyacrylamide (15 %, urée 7 M) et 2 unités A260 ont été obtenues donnant un pic unique par chromatographie liquide haute performance (HPLC) sur une colonne Li-Chrospher RP18. Cet ARN/ de synthèse a été caractérisé par pl…
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