Introduction
Les anomalies chromosomiques constituent une cause fréquente d'anomalie du développement embryo-fœtal. Elles sont à l'origine d'environ 50 % des avortements spontanés survenant pendant le premier trimestre de la grossesse. Cet article explore les anomalies chromosomiques, en particulier celles limitées au placenta (ACLP), leurs implications pour la grossesse et le développement fœtal, ainsi que les méthodes de dépistage et de diagnostic prénatal.
Types d'Anomalies Chromosomiques
Deux grands types d'anomalies chromosomiques peuvent être diagnostiqués : les anomalies de nombre et les anomalies de structure.
Anomalies de Nombre
Le caryotype normal comporte 23 paires de chromosomes, soit 46 chromosomes. Les anomalies de nombre, également appelées aneuploïdies, peuvent être homogènes (présentes dans toutes les cellules) ou en mosaïque (présentes dans une proportion variable de cellules). L'origine des anomalies homogènes se situe soit au moment de la méiose (pendant le processus de formation des cellules reproductrices), soit lors des premières divisions mitotiques du zygote (ovule fécondé). Le facteur de risque prédominant des anomalies de disjonction chromosomique méiotique est l'âge maternel élevé.
On parle de trisomie en présence d'un chromosome supplémentaire et de monosomie en cas de perte d'un des deux chromosomes d'une paire chromosomique. Les trisomies les plus fréquentes à la naissance sont les trisomies 21, 18 et 13, ainsi que la trisomie 8 en mosaïque. Les trisomies des chromosomes sexuels sont également fréquentes et peuvent affecter les chromosomes X et Y (47,XXX, 47,XXY, 47,XYY). Les monosomies autosomiques sont rarement observées à la naissance en raison de leur faible viabilité, entraînant un arrêt précoce de la grossesse. La monosomie X, affectant les chromosomes sexuels, est responsable du syndrome de Turner.
Anomalies de Structure
Elles résultent de la survenue de cassures chromosomiques suivies par un ou plusieurs recollements anormaux. Par définition, les trisomies et les monosomies partielles résultent de remaniements de structure. Les anomalies de structure peuvent affecter un chromosome ou plusieurs chromosomes (par exemple, les translocations). Ces anomalies peuvent être équilibrées ou non équilibrées. Les anomalies équilibrées n'entraînent pas de déséquilibre du matériel chromosomique et n'ont habituellement pas d'effet phénotypique, sauf si la cassure interrompt un gène, entraînant une maladie génétique correspondante. Les anomalies équilibrées peuvent entraîner, lors de la méiose, la formation de gamètes déséquilibrés donnant des zygotes anormaux, ce qui se traduira par la survenue d'avortements ou par la naissance d'enfants porteurs d'anomalies congénitales. Les anomalies non équilibrées peuvent survenir de novo (de façon accidentelle) ou être la conséquence d'un remaniement parental équilibré.
Lire aussi: Malformations et fécondation in vitro
Dépistage et Diagnostic Prénatal des Anomalies Chromosomiques
Le dépistage chromosomique prénatal est proposé à toutes les femmes enceintes, quel que soit leur âge et leurs antécédents. Ce dépistage est actuellement basé sur l'étude combinée de marqueurs échographiques (mesure de l'épaisseur de la nuque fœtale) et de marqueurs biologiques (dosage de plusieurs substances dans le sang maternel) au premier trimestre de grossesse. Le diagnostic prénatal des anomalies chromosomiques est fondé sur l'analyse du caryotype fœtal. Il se fait toujours en accord avec les parents après une consultation médicale de conseil génétique. Un caryotype fœtal est proposé aux couples à risque élevé pour ces anomalies, que ce risque soit prévisible avant le début de la grossesse (antécédent familial d'anomalie chromosomique) ou imprévisible (dépistage chromosomique plaçant cette grossesse dans un groupe à risque, mise en évidence d'anomalies échographiques).
Anomalies Chromosomiques Limitées au Placenta (ACLP)
Les anomalies chromosomiques limitées au placenta (ACLP) représentent 1 à 2 % des prélèvements de villosités choriales. Elles se définissent comme la présence d'une anomalie chromosomique dans les cellules du placenta, alors que le fœtus présente un caryotype normal. Les ACLP sont classées en trois types principaux :
- ACLP de type 1 : Mosaïque chromosomique présente à la fois dans le cytotrophoblaste et le mésenchyme extra-embryonnaire.
- ACLP de type 2 : Mosaïque chromosomique limitée au cytotrophoblaste.
- ACLP de type 3 : Anomalie chromosomique homogène présente dans le cytotrophoblaste, avec un caryotype normal dans le mésenchyme extra-embryonnaire.
Une étude rétrospective monocentrique s’est intéressée aux anomalies chromosomiques limitées au placenta (ACLP) a priori d’origine méiotique (i.e. anomalies chromosomiques limitées au placenta de type 3 homogènes). À partir d’une série de 14 967 biopsies de trophoblaste effectuées dans un centre de médecine fœtale, dix ACLP de type 3 homogènes ont été mises en évidence. Ces anomalies impliquaient uniquement les chromosomes 15, 16 ou 22. Les grossesses compliquées d’une ACLP de type 3 homogène étaient associées à des termes de naissance prématurés et des hypotrophies néonatales.
Conséquences des ACLP sur la Grossesse et le Développement Fœtal
Les conséquences des ACLP sur l’évolution de la grossesse et le pronostic de l’enfant à naître ne sont pas encore clairement démontrées. Cependant, certaines études suggèrent que les ACLP peuvent être associées à un risque accru de complications obstétricales et néonatales, telles que :
- Pré-éclampsie
- Retard de croissance intra-utérin (RCIU)
- Mort fœtale in utero (MFIU)
- Naissance prématurée
- Hypotrophie néonatale
Une étude cas-témoin portant sur 55 cas au CHU de Bordeaux a comparé le taux de survenue de pré-éclampsie lors d’une grossesse suivie pour ACLP en comparaison à celui de patientes pour lesquelles une choriocentèse (réalisée pour un risque augmenté de trisomie 21) ne retrouvait pas d’anomalie génétique. Les résultats ont montré que la survenue d’un RCIU et d’une MFIU était significativement plus fréquente dans le groupe ACLP en comparaison avec le groupe contrôle (p < 0,01). Le taux de pré-éclampsie dans le groupe ACLP de type 3 était significativement plus élevé que dans le groupe contrôle (respectivement 18,2 % versus 5,5 %, p = 0,03) et le groupe ACLP de type 2 (respectivement 18,2 % versus 0 %, p = 0,02). Ainsi, seules les ACLP de type 3 semblent être associées à un sur-risque de survenue de pré-éclampsie.
Lire aussi: Prévention des malformations
Exemples de Trisomies
Trisomie 21 (Syndrome de Down)
La trisomie 21 est une anomalie chromosomique définie par la présence d'un chromosome 21 surnuméraire (trisomie 21 complète) ou de la présence d'un fragment de chromosome 21 surnuméraire (trisomie partielle). Le dépistage et le diagnostic prénatal chromosomiques ont entraîné dans les pays concernés, une diminution significative de l'incidence à la naissance. Ce syndrome se caractérise par une déficience intellectuelle constante mais variable, le plus souvent légère à modérée, une hypotonie musculaire et une laxité articulaire fréquentes, des signes morphologiques caractéristiques. Un suivi médical doit être mis en place en raison de l'existence de malformations congénitales fréquemment associées (malformations cardiaques et digestives notamment) ou de complications : troubles sensoriels, épilepsie, leucémies, pathologies auto-immunes et endocriniennes, vieillissement prématuré tant sensoriel que neuro-cognitif (maladie d'Alzheimer). L'espérance de vie médiane est actuellement supérieure à 50 ans. Le caryotype permet de poser le diagnostic, d'établir l'origine de l'anomalie (accidentelle en cas de trisomie libre avec trois chromosomes indépendants, possiblement héritée d'un parent porteur d'une translocation équilibrée en cas de trisomie par translocation) et ainsi d'établir la probabilité de récidive pour les apparentés.
La population de femmes qui résident et accouchent à Paris a la particularité d'être plus âgée que les femmes accouchant en France. La fréquence de la trisomie augmentant avec l'âge maternel, il n'est donc pas surprenant que la prévalence de la trisomie 21 soit plus élevée à Paris que dans les autres régions.
Trisomie 18 (Syndrome d'Edwards)
La trisomie 18 est une anomalie chromosomique due à la présence d'un chromosome 18 supplémentaire. Elle est caractérisée par un retard de croissance, de malformations viscérales touchant tous les organes dont le cœur dans plus de 90 %, les membres (pieds bots, mains et doigts repliés et fixés), le tube neural (anencéphalie, spina bifida) le tube digestif, les reins, la face (fente labio-palatine). Plus de 95 % des fœtus atteints décèdent in utero. Hypotonie et difficultés de succion dans les premières semaines évoluent vers une hypertonie, avec quasi-absence de contact. Un retard psychomoteur sévère est constant.
Trisomie 13 (Syndrome de Patau)
La trisomie 13 est une anomalie chromosomique due à la présence d'un chromosome 13 supplémentaire. Elle est caractérisée par l'association de malformations cérébrales (holoprosencéphalie notamment), de dysmorphie faciale avec fréquence des fentes labio-palatines, d'anomalies oculaire (microphtalmie)s, de malformations des mains (polydactylie), de malformations viscérales (cardiopathie) et d'un retard psychomoteur très sévère. Plus de 95 % des fœtus atteints décèdent in utero. La présentation neurologique est sévère : hypotonie, hyporéactivité avec quasi-absence de contact. Les anomalies faciales sont variables. La moitié des enfants décèdent le premier mois et 90 % avant 1 an de complications cardiaques, rénales ou neurologiques.
Anomalies des Chromosomes Sexuels
Syndrome de Turner
Le syndrome de Turner est une affection chromosomique liée à l'absence complète (monosomie X) ou partielle d'un chromosome X. L'origine en est accidentelle, liée à une non-disjonction des chromosomes sexuels lors de la méiose avec perte d'un chromosome X. Les formes partielles ou en mosaïque) peuvent avoir des conséquences plus modérées. Cette affection concerne un nouveau-né féminin sur 2500 : son incidence à la conception est beaucoup plus élevée mais de nombreuses conceptions 45,X conduisent à une fausse-couche au premier ou deuxième trimestre. Les circonstances de diagnostic sont variables selon la période considérée : en prénatal, la mise en évidence d'une hyperclarté nucale dans le cadre du dépistage chromosomique au premier trimestre, et surtout d'un hygroma colli voire d'un œdème généralisé plus ou moins associé à des malformations cardiaques conduit à proposer un caryotype fœtal, à la naissance, le diagnostic peut être proposé chez une petite fille présentant une petite taille, des œdèmes des mains et des pieds, ainsi que des malformations cardiaques et/ou rénales, dans l'enfance, c'est le retard de croissance qui doit impérativement faire évoquer le diagnostic, à l'adolescence ou chez l'adulte, le diagnostic sera évoqué en cas d'impubérisme ou d'infertilité chez une femme d'une petite taille. Seules les formes à révélation prénatale et postnatales précoces pourront être recensées par les registres de malformations congénitales. La prise en charge concerne en particulier la mise en place d'un traitement substitutif hormonal (tant pour la taille que pour le développement sexuel), la surveillance et le traitement des malformations éventuels et des troubles sensoriels visuels et auditifs fréquemment rapportés.
Lire aussi: Malformations vertébrales chez le bébé
Syndrome de Klinefelter
Le syndrome de Klinefelter regroupe un ensemble d'anomalies chromosomiques caractérisées chez l'humain par la présence d'au moins un chromosome sexuel X supplémentaire. L'origine en est accidentelle, liée à une non-disjonction des chromosomes sexuels lors de la méiose. Le facteur de risque essentiel de survenue est l'âge maternel avancé. La formule chromosomique est 47,XXY. Dans 10 % à 20 % des cas, ce chromosome X supplémentaire n'est pas présent dans toutes les cellules : il s'agit d'une mosaïque chromosomique 47,XXY/46,XY dont les conséquences peuvent être plus modérées. Ce syndrome concerne un individu de sexe masculin sur 600. Ce syndrome est responsable d'un dysfonctionnement testiculaire responsable d'un défaut pubertaire et d'une infertilité fréquente. Le développement cognitif est superposable à celui de la population générale, des difficultés d'apprentissage légères et inconstantes (notamment retard d'acquisition du langage) sont parfois observées. Le développement physique est normalement masculin, en dehors d'un retard des signes pubertaires. Compte tenu de l'absence de malformation, le diagnostic est volontiers tardif, à l'adolescence ou à l'âge adulte. Son diagnostic en prénatal est ainsi fortuit, notamment dans le cadre du dépistage chromosomique. Le recensement via les registres de malformations congénital ne peut donc être prétendre à l'exhaustivité.
Autres Causes de Malformations
Bien que les anomalies chromosomiques soient une cause importante de malformations, il est essentiel de noter que d'autres facteurs peuvent également jouer un rôle.
Facteurs Génétiques et Environnementaux
Bien que les connaissances aient fait d’indéniables progrès quant aux bases moléculaires de certaines malformations, leur cause exacte reste inconnue dans près de la moitié des cas. L’empreinte parentale est la conséquence de l’inactivation du gène de l’un des 2 parents (existence de différences fonctionnelles entre gènes paternel et maternel). Certaines malformations résultent d’une anomalie de l’empreinte parentale. Le mosaïcisme est la présence de deux populations cellulaires (ou plus) ayant une formule chromosomique différente. Elles concernent 1 % des naissances. Elles sont dans la grande majorité des cas accidentelles (non-disjonction lors de la méiose) et donc non reproductibles dans la fratrie.
Causes Extrinsèques
Ces causes extrinsèques peuvent être d’origine maternelle ou extérieure à la mère. Lorsqu’une agression survient au cours de l’embryogénèse, elle pourra, selon sa gravité, entraîner un avortement précoce, des « malformations » gravissimes et létales ou isolées, ou un syndrome polymalformatif.
- Infections: Virales (rubéole, CMV, herpès virus, varicelle, VIH…) et parasitaires (toxoplasmose congénitale). La rubéole maternelle est responsable de l’embryofœtopathie la plus anciennement connue (syndrome de Gregg) associant atteinte cardiaque, auditive et oculaire. La toxoplasmose congénitale est responsable d’une hydrocéphalie avec calcifications, atteinte oculaire et septicémie.
- Radiations ionisantes: Elles peuvent être responsables de malformations dont l’exemple le plus caractéristique est représenté par celui des enfants nés après les explosions atomiques d’Hiroshima et de Nagasaki, et après l’accident de Tchernobyl.
- Hyperthermie maternelle: Expérimentalement l’hyperthermie (fièvre > ou = 38,5 °C) peut avoir un effet tératogène (action anti-mitotique) entraînant des troubles du développement du système nerveux central, des anomalies des membres, une hypoplasie médio-faciale. 10 % des anomalies du tube neural pourraient relever de la fièvre.
- Médicaments: De nombreux médicaments peuvent entraîner l’apparition de malformations. L’isotrétinoïne est largement utilisé dans le traitement de l’acné. Prescrit durant le premier trimestre, il provoque un avortement ou des malformations craniofaciales. La thalidomide est un hypnotique-sédatif qui fut responsable de phocomélies survenues en Allemagne après sa prescription à des femmes enceintes pour le traitement symptomatique des nausées du 1er trimestre, durant la période embryonnaire. Il existe encore actuellement des indications thérapeutiques : aphtoses (syndrome de Behçet), troubles de l’immunité, lèpre.
- Tabagisme maternel: Le tabagisme maternel est associé à un risque d’avortement, de prématurité et de RCIU. Les morts subites du nourrisson sont plus fréquentes chez les enfants de mère fumeuse.
- Alcool: Le syndrome d’alcoolisation fœtale est certainement la principale cause de malformations en rapport avec la prise d’un produit toxique.
- Séquence de rupture amniotique: Dans la séquence de rupture amniotique (ou maladie des brides amniotiques), le primum novens est la rupture précoce de l’amnios aboutissant à la formation de brides amniotiques. Ces brides peuvent provoquer chez le fœtus des amputations distales asymétriques des membres ou des doigts, des syndactylies ou des strictions. Des modifications du flux sanguin peuvent aboutir à des lésions destructrices d’origine ischémique.
L’ensemble des mécanismes étiopathogéniques évoqués ci-dessus ne représente actuellement pas plus de la moitié des causes de malformations. Un grand nombre de malformations, dont certaines sont très fréquentes (fente labio-palatine, spina-bifida), demeurent de cause inconnue.
tags: #malformation #placenta #anomalies #chromosomiques