L'hépatopathie allo-immune gestationnelle est une pathologie rare mais grave qui affecte le foie du fœtus en raison d'une réponse immunitaire maternelle. Cet article vise à fournir une vue d'ensemble complète de cette condition, en abordant ses causes, ses symptômes et ses options de traitement.
Compréhension de l'Allo-Immunisation et de ses Mécanismes
L'allo-immunisation se définit comme la sécrétion par un individu d'anticorps dirigés contre des antigènes étrangers appartenant à la même espèce, mais dont il est dépourvu. Elle peut se développer après une transfusion ou une grossesse et concerner différentes lignées cellulaires telles que les érythrocytes, les plaquettes, les polynucléaires.
Dans le contexte de la grossesse, l'allo-immunisation survient lorsque des cellules fœtales, porteuses d'antigènes absents chez la mère, passent dans la circulation maternelle. Le système immunitaire de la mère reconnaît ces antigènes comme étrangers et produit des anticorps pour les neutraliser. Ces anticorps peuvent ensuite traverser le placenta et attaquer les cellules fœtales, entraînant des complications diverses telles que la maladie hémolytique du fœtus et du nouveau-né (MHFNN) ou, dans de rares cas, une hépatopathie allo-immune gestationnelle.
Causes de l'Hépatopathie Allo-Immune Gestationnelle
L'hépatopathie allo-immune gestationnelle est une hépatite néonatale sévère déclenchée par un processus immunitaire de la mère contre le foie fœtal. Au début de la vie fœtale, des IgG maternelles se lient à la membrane cellulaire du foie fœtal ; ce complexe active la voie classique du complément et déclenche le complexe d’attaque membranaire responsable de l’atteinte de l’hépatocyte. Cette nécrose hépatique massive est à l’origine d’une insuffisance hépatique fœtale avec mort in utero ou prématurité.
L'objectif principal du suivi immuno-hématologique de la femme enceinte est la prévention de la maladie hémolytique du fœtus et du nouveau-né. La grossesse est une situation à risque d’allo-immunisation, en particulier au cours du 3e trimestre, lorsque les échanges foeto-placentaires sont physiologiquement plus importants ou lorsqu’une hémorragie foeto-maternelle survient (possible dès le premier trimestre).
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L'incompatibilité foeto-maternelle et la maladie hémolytique périnatale sont des éléments clés à comprendre. La fixation des anticorps maternels sur des globules rouges fœtaux entraîne une hémolyse pathogène pour le fœtus et le nouveau-né avec risque d’anémie fœtale et néonatale sévère (entre le 3e mois de grossesse, et le 3e mois d’âge post-natal). Les signes cliniques de l’hémolyse peuvent être très variables : anémie et ictère d’intensité plus ou moins importante avec un risque d’ictère nucléaire (encéphalopathie bilirubinique). L’incidence de l’incompatibilité foeto-maternelle (IFM) avec maladie hémolytique périnatale est de 4/1000 naissances (elle est dans 50 % des cas une incompatibilité ABO).
Incompatibilité fœto-maternelle ABO
Le plus souvent bénigne, elle n’entraîne pas de risque d’anémie fœtale sévère, « seulement » un risque d’anémie néonatale, rarement grave, parfois un ictère retardé (fréquence des ictères par incompatibilité ABO : 2 %). Elle concerne toujours des femmes de groupe O ayant, le plus souvent des nouveau-nés de groupe A, mais la sévérité est plus importante chez les nouveau-nés de groupe B. Elle peut se produire dès la 1e grossesse car ce ne sont pas des Ac naturels qui sont en cause, mais des IgG anti-A et anti-B. Chez le nouveau-né, la photothérapie intensive est efficace ; en cas d’échec, une exsanguinotransfusion peut être effectuée.
Incompatibilité Rhésus
L’antigène RH1 est le plus immunogène des antigènes érythrocytaires. La fréquence de l’allo-Ac anti-RH1 chez les femmes caucasiennes était dans les années 60 (avant la prophylaxie anti-RH1) de 1/170 ; elle est actuellement de 1/1600 (0,9/1000 naissances).
L’anti-KEL1 est un anticorps qui inhibe spécifiquement la croissance des progéniteurs érythroblastiques, d’où un risque d’anémie fœtale particulièrement précoce. D’autre part, un titre faible ne préjuge pas du risque d’atteinte fœtale, d’où l’importance d’une surveillance échographique rapprochée.
Symptômes de l'Hépatopathie Allo-Immune Gestationnelle
Le phénotype clinique de l'hépatopathie allo-immune gestationnelle rassemble une hypotrophie et une prématurité fréquentes, un ictère cholestatique avec coagulopathie, une absence d’intervalle libre/naissance, un foie de volume normal ferme hétérogène à l’échographie, de l’ascite fréquente, une élévation modérée des transaminases, une hypoalbuminémie, une élévation de la ferritine.
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Il est important de noter que les signes cliniques de l’hémolyse peuvent être très variables, allant d'une anémie et un ictère d’intensité plus ou moins importante, à un risque d’ictère nucléaire (encéphalopathie bilirubinique).
Diagnostic de l'Hépatopathie Allo-Immune Gestationnelle
Le diagnostic de la maladie hémolytique périnatale repose sur la recherche d’Ac anti-érythrocytaires (ou agglutinines irrégulières : RAI), dont il importe de respecter le calendrier. En cas de dépistage positif, l’identification du/des Ac est obligatoire, sans attendre la RAI suivante. Le titrage est aussi obligatoire (et le dosage pondéral pour certaines spécificités) à une fréquence de réalisation dépendant de l’importance de l’immunisation, de la dangerosité de l’anticorps et du terme de la grossesse.
Pour affirmer une incompatibilité foeto-maternelle (IFM) avec risque d’anémie fœtale et/ou néonatale, des examens complémentaires doivent être réalisés :
- Un phénotypage paternel est proposé : il confirme (ou non) le risque d’anémie fœtale et/ou néonatale en permettant de savoir si le géniteur est porteur ou non de l’antigène, et si son expression est homozygote ou hétérozygote ;
- Un génotypage RHD fœtal est systématiquement réalisé chez les femmes RH:-1 ; il concerne environ 150 000 femmes par an en France. Réalisable dès 11 SA, il permet d’adapter le suivi et la prévention des femmes RH:-1 non immunisées en fonction du statut RH1 du fœtus : si le fœtus est RH:-1, il n’y a pas de risque d’incompatibilité fœto-maternelle et il ne sera pas nécessaire de faire de prévention par injection de gammaglobulines anti-D (Rhophylac®) chez la mère. Chez les femmes RH:-1 déjà immunisées anti-RH1, ce test permet d’ajuster les modalités de prise en charge et de surveillance de la grossesse. En effet, si le fœtus est déterminé RH:-1, il n’y a pas de risque d’incompatibilité foeto-maternelle pour la grossesse en cours. En revanche, si le fœtus est RH:1, des mesures de surveillance appropriées devront être prises (titrage/dosage régulier des anticorps maternels, échographie).
- Les génotypages RH3, RH4 et KEL1 fœtal non invasifs ont un intérêt chez une femme présentant un anti- RH3, un anti-RH4 ou un anti-KEL1 et lorsque le conjoint présente une expression hétérozygote pour l’antigène concerné. La mise en évidence d’ADN fœtal RH3/4 ou KEL1 dans le sang maternel par technique de PCR affirme l’incompatibilité foeto-maternelle. Cette recherche d’ADN fœtal dans le sang maternel est possible dès 13 SA pour les gènes RH3, RH4 et KEL1.
Traitement de l'Hépatopathie Allo-Immune Gestationnelle
Le pronostic de l’affection est très réservé. La prise en charge de l'hépatopathie allo-immune gestationnelle est complexe et nécessite une approche multidisciplinaire.
Prévention
La prévention de l'allo-immunisation Rhésus peut généralement être évitée en administrant à la mère une injection intramusculaire d'immunoglobuline humaine anti-Rho (D).
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Traitement intra-utérin
Lorsqu'une IHF (Incompatibilité foeto-maternelle) se développe, un traitement intra-utérin est possible avec un drainage thoraco-amniotique, une administration de médicaments antiarythmiques (ex. : digoxine, sotalol, propranolol) pour traiter l'arythmie, et une transfusion sanguine en cas d'anémie.
Prise en charge néonatale
Si le foetus atteint le terme de la grossesse, il doit être délivré dans un centre de soins tertiaires permettant de lui administrer de l'oxygène, des médicaments pour les reins et si nécessaire une élimination du liquide présent en excès à proximité des poumons et de l'abdomen. Chez le nouveau-né, la photothérapie intensive est efficace ; en cas d’échec, une exsanguinotransfusion peut être effectuée.
Hépatites virales : un diagnostic différentiel important
Il est crucial de différencier l'hépatopathie allo-immune gestationnelle d'autres formes d'hépatites, notamment les hépatites virales. Les hépatites virales sont des atteintes inflammatoires du parenchyme hépatique liées à une infection par différents virus.
Hépatite A
L'hépatite A est une atteinte inflammatoire du parenchyme hépatique liée à l'infection par le virus de l'hépatite A (VHA) qui est à l'origine d'hépatites aigües ou plus rarement, prolongées. Le virus est transmis par voie féco-orale (aliments et boissons souillés). Elle sévit dans le monde selon un gradient nord sud, les pays du nord étant plus épargnés que ceux du sud. La période d’incubation est de 14 à 28 jours. A la phase symptomatique, elle se manifeste par une perte d’appétit, une diarrhée, souvent un ictère. Les manifestations cliniques sont plus marquées lorsque la maladie atteint l’adulte où elle peut revêtir une forme fulminante. Chez l’enfant de moins de 6 ans elle est souvent asymptomatique. Elle guérit habituellement au bout de 4 à 6 semaines, généralement suivie d'une immunité durable. Les formes prolongées (15 %) des cas sont marquées par des rechutes. Le risque d’hépatite fulminante est de l’ordre de 1 % des cas, touchant le plus souvent les sujets de plus de 50 ans. Elle n’évolue jamais vers la chronicité. Le diagnostic est posé sur la présence des anticorps anti-VHA de type IgM. La positivité des anticorps anti VHA de type IgG témoigne d’un contact ancien avec le virus A et d’une immunité ou d’une vaccination.
Hépatite B
L'hépatite B est une atteinte inflammatoire du parenchyme hépatique liée à l’infection par le virus de l’hépatite B (VHB) à l’origine d’hépatites qui peuvent être asymptomatiques, aigües ou chroniques. La transmission du virus a lieu par le sang, le matériel d’injection souillé, les autres fluides corporels (salive, sperme, urine, fèces, lait), ou encore par voie materno-fœtale. Les cas asymptomatiques sont très fréquents. L’hépatite aigüe apparaît quatre à huit semaines après un contage. Elle se manifeste par de la fièvre, des douleurs abdominales, des nausées, une fatigue, un ictère. L’atteinte hépatique se caractérise par une hypertransaminasémie élevée, classiquement à plus de 10 fois la limite supérieure de la normale, associée dans 10% des cas à un ictère. La détection de l’antigène de surface HBs, et des IgM anti-HBc témoigne du caractère récent de l’infection. L’apparition des anticorps anti-HBs neutralisants, associés dans 90 à 95% des cas aux anti-HBc, signe la guérison de l’infection, affirmée par la disparition de l’antigène HBs. Le risque de l’hépatite aigüe B est l’hépatite fulminante (observée dans 1% des cas, plus souvent en cas de co-infection B-Δ) avec coma et insuffisance hépatocellulaire (taux de prothrombine <30%), justifiant une transplantation hépatique en urgence. L’infection chronique est marquée par la persistance de l’antigène HBs après un délai théorique de six mois.
Hépatite C
L'hépatite C est une atteinte inflammatoire du parenchyme hépatique liée à l'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) à l'origine d'hépatites asymptomatiques, aigües et chroniques. La transmission du VHC est principalement parentérale et sporadique, à un moindre degré sexuelle et materno-fœtale. Le risque principal est la chronicité dont la fréquence est élevée (50 à 80%) tandis que le risque d'hépatite fulminante est très faible, voire nul. L'hépatite C aigüe, rare, associe une hypertransaminasémie, la présence dans le sérum d’anticorps anti- VHC (parfois retardée d'une dizaine de semaines) et celle de l'ARN viral. La persistance de ces signes trois mois après le contage traduit habituellement l'infection chronique qui peut évoluer dans 20% des cas vers la cirrhose avec son propre risque de carcinome hépatocellulaire. Mais, l’hépatite aigue C n’est ictérique que dans une minorité de cas (20 %) et sans symptômes dans la plupart des cas (80 %). Ainsi, le diagnostic de l’hépatite aigue C est rarement fait. La guérison spontanée de l’hépatite C aigüe qui s’observe dans environ 30 % des cas est caractérisée par la positivité des anticorps anti-VHC et la négativité de la charge virale C. L’hépatite C chronique beaucoup plus fréquente que l’hépatite C aigue (0,84 % de la population française) se traduit par une élévation modérée et fluctuante des transaminases et la présence d’anticorps dirigés contre le VHC.
Hépatite Delta
L'hépatite delta est une atteinte inflammatoire du parenchyme hépatique liée à l'infection par le virus delta (HDV), virus défectif à ARN (genre Deltavirus), dépendant du virus de l'hépatite B (VHB). L'agent delta est responsable de deux types d'infections épidémiologiquement distinctes : la co-infection simultanée par le VHD et le VHB, et la surinfection par l'agent delta, d’un porteur chronique, sain ou non, de l'antigène HBs. La co-infection B-delta conduit habituellement à une guérison de l'hépatite aigüe, en l'absence d'hépatite fulminante (5% des cas). Elle entraîne une hépatite chronique d'activité marquée avec hypertransaminasémie, signes histologiques d'hépatite chronique (nécrose, inflammation, fibrose) et présence des marqueurs de multiplication virale delta (IgM antidelta, ARN delta détectable dans le sérum, antigénémie delta positive dans le foie) tandis que les marqueurs de multiplication virale B (ADN viral et antigène HBe) sont habituellement absents.
Hépatite E
L'hépatite E est une atteinte inflammatoire du parenchyme hépatique liée à l'infection par le virus de l'hépatite E (VHE). Sa transmission a lieu par voie féco-orale (eau et aliments souillés) ; il est responsable d’hépatites aigües sans évolution vers la chronicité en l’absence de déficit immunitaire. Des formes asymptomatiques semblent fréquentes chez l’enfant. Cette hépatite est particulièrement sévère chez la femme enceinte ou en cas d’association avec une hépatite A. L'endémie virale E concerne principalement les pays d'Asie et d'Afrique du Nord expliquant que les cas européens soient principalement observés chez des voyageurs de retour de zone d'endémie. Des cas autochtones ont cependant été décrits dans les pays industrialisés chez des patients n’ayant jamais voyagé en zone d’endémie. Le diagnostic repose sur l'exposition géographique, l'hypertransaminasémie associée à la présence d'anticorps anti-VHE de l'immunité acquise contre le virus.
Hépatite auto-immune
L'hépatite auto-immune est un ensemble des manifestations hépatiques associées à la présence d’auto-anticorps spécifiques d’organites mais sans réelle spécificité d’organes, observées avec deux pics de fréquence chez l’enfant et chez l’adulte (principalement, la femme) après 40 ans. La symptomatologie va de l’hépatite aigüe à l’hépatite chronique avec ou sans cirrhose. Dans 25 % des cas le mode de révélation est aigü, pouvant même être de type fulminant. L’hépatite chronique est le mode de révélation le plus fréquent. Ce peut être aussi un bilan systématique en l’absence de tout symptôme. La conjonction d’une hypertransaminasémie, d’une hypergammaglobulinémie polyclonale, de signes histologiques d’hépatite chronique (nécrose, inflammation, fibrose) et d’autoanticorps justifient l’institution précoce de traitements immunosuppresseurs associant corticothérapie et azathioprine.
Importance du dosage des transaminases
Lorsqu’il y a suspicion d’une maladie du foie, un dosage des transaminases est souvent prescrit. Lors d’un dosage des transaminases, on évalue les taux d’ASAT et d’ALAT. L’aspartate aminotransférase (ou ASAT) et l’alanine aminotransférase (ou ALAT) sont des enzymes qui se trouvent dans les cellules de l’organisme. Les taux d’ASAT et d’ALAT sanguins sont déterminés par une prise de sang, appelée dosage des transaminases. À savoir : Il est important de doser les ASAT et ALAT en même temps pour les interpréter au mieux. Le rapport entre les transaminases est généralement inférieur à 1.
Les ASAT sont des transaminases (aussi appelées aminotransférases), des enzymes que l’on retrouve surtout dans les cellules du foie et des muscles. Quand le taux sanguin d’ASAT est élevé, c’est généralement le signe d’une cytolyse hépatique, soit la destruction des cellules du foie. Lorsque les taux d’ASAT et/ou d’ALAT sont élevés, c’est généralement le signe d’une maladie du foie qui peut être plus ou moins grave. Un dysfonctionnement du foie peut aussi affecter d’autres organes, comme le cœur, les reins, le cerveau et les poumons. Cela a aussi un impact négatif sur la coagulation sanguine car le foie joue un rôle dans ce processus.
Un taux d’ALAT normal se situe quant à lui entre 6 à 35 UI/L. Ces normes tendent à varier selon les laboratoires et les techniques utilisées et ne constituent pas à elles seules un diagnostic. Des médecins sont disponibles 7J/7 en téléconsultation et peuvent vous faire une ordonnance, si nécessaire. Cet examen sanguin peut aussi être demandé s’il y a un risque de contamination à l’hépatite B ou C. Il n’existe à ce jour pas de traitement médicamenteux permettant de faire baisser ses taux de transaminases.
Hépatite cholestatique
L’hépatite cholestatique s’oppose à l’hépatite cytolytique : dans l’hépatite cytolytique, l’élévation des transaminases ALAT (Alanine-Amino-Transférase) est prédominante alors que dans l’hépatite cholestatique ce sont les phosphatases alcalines (PA) de la gamma-glutamyl-transpeptidase qui sont élevées. Le rapport ALAT / PA en nombre de fois la limite supérieure de la normale permet de distinguer l’hépatite cytolytique lorsque R est > 5, l’hépatite cholestatique lorsque R < 2 ; entre 2 et 5, l’hépatite est dite mixte. Cette standardisation permettant de classer en fonction des anomalies biologiques une hépatite de type cytolytique ou de type cholestatique a été proposée par le drug induced liver injury network pour classer les hépatites médicamenteuses. La cholestase peut être de nature obstructive, due à un obstacle au niveau des voies biliaires ou non obstructive en rapport avec une atteinte cellulaire touchant les cellules épithéliales des voies biliaires ou le pôle biliaire des hépatocytes.
Le prurit diffus secondaire à une cholestase intra- ou extrahépatique, probablement par le biais de dépôts intra-cutanés de sels biliaires. Il n'existe pas de parallélisme entre l'intensité des signes biologiques de cholestase ou l'ictère et l'intensité des démangeaisons. Les principales étiologies comprennent les cancers de la tête du pancréas, la cirrhose biliaire primitive et la cholestase gravidique, qui sont trois affections volontiers révélées par un prurit diffus "sine materia". Lorsqu'aucun traitement étiologique n'est possible, l'intensité et la chronicité du prurit peuvent être à l'origine d'un inconfort majeur.
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