Introduction
Le placenta, lien unique entre la mère et le fœtus, joue un rôle essentiel dans le développement fœtal. Il assure l'apport des nutriments, élimine les déchets métaboliques et agit comme une barrière protectrice contre les toxiques, virus et médicaments. Cet article explore la notion de "barrière" placentaire, en se concentrant sur le passage de l'insuline et d'autres substances à travers cette interface complexe.
Structure et Fonction de la Barrière Placentaire
Pendant la période embryonnaire, le chorion est perfusé par un fluide extracellulaire issu du plasma maternel. À partir de dix semaines post-conception, les sangs maternel et fœtal sont séparés par la barrière placentaire. Cette barrière est constituée de l’endothélium des capillaires fœtaux, du mésenchyme qui les entoure, et du trophoblaste (cytotrophoblaste en couche discontinue en fin de grossesse et syncytiotrophoblaste). Ces circulations se juxtaposent sans jamais se mélanger, définissant le type hémochorial à trophoblaste villeux du placenta humain. Ainsi, après ce stade de la grossesse, les médicaments présents dans la circulation maternelle doivent traverser cette barrière avant d’atteindre la circulation fœtale.
Mécanismes de Transfert Placentaire
Le passage des médicaments à travers les membranes placentaires s’effectue grâce à différents mécanismes :
- Transfert passif
- Diffusion facilitée
- Transport actif
- Phagocytose
- Pinocytose
La pinocytose et la phagocytose représentent un mode de transfert minoritaire pour les médicaments, et la diffusion facilitée est peu utilisée. La diffusion facilitée est médiée par un transporteur mais ne nécessite pas d’énergie. Le transfert médicamenteux s'effectue selon le gradient de concentration et peut être inhibé par des analogues structuraux.
La diffusion passive, quant à elle, ne nécessite pas d’énergie, n’est pas saturable et n’est pas sujette à l’inhibition compétitive. Le passage passif des produits est fonction de leur concentration dans la circulation maternelle, de leurs propriétés physico-chimiques et des propriétés du placenta. La fixation des médicaments aux protéines plasmatiques limite leur diffusion. Le taux de transfert par diffusion passive est directement lié à l’aire de la surface d’échange, l’épaisseur de la membrane et du flux sanguin irriguant la membrane. La distribution du sang maternel dans le placenta est un premier pas essentiel pour le transfert d’une molécule et dépend du flux sanguin utérin et de la perméabilité de la membrane placentaire. Toute condition qui restreint le débit utérin maternel aura des répercussions sur le passage des médicaments.
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Modifications Histologiques et Débit Sanguin
La combinaison de l’augmentation de la surface d’échange et de la diminution de l’épaisseur de la barrière placentaire durant la grossesse assure les besoins nutritionnels et énergétiques croissants du fœtus. La surface d’échange varie de 3,4m2 à 28 semaines de grossesse à 12.6m2 à terme. À terme, le sang entre dans les espaces intervilleux par cent artères spiralées.
Rôle des Protéines Plasmatiques
Les concentrations maternelles d’α1-glycoprotéine acide sont relativement constantes durant la grossesse, alors que le taux fœtal augmente de 10 % vers la 12ème semaine à 30-40 % à terme. Ceci explique que la fraction de molécules liée à l’α1 glycoprotéine acide, tels que la bupivacaine, et l’aprenolol, soit élevée chez le fœtus. Inversement, une réduction importante de la concentration maternelle d’albumine et une augmentation de la concentration fœtale sont observées au fur et à mesure de la grossesse.
Transport Actif et Transporteurs Placentaires
Le transport actif d’une molécule implique son transfert contre un gradient de concentration et nécessite donc de l’énergie. De nombreux transporteurs ont été découverts dans le placenta.
Transporteurs d'Influx
La plupart des transporteurs d’influx ont été mis en évidence en raison de leur rôle physiologique d’entrée de substances endogènes nécessaires au bon développement du fœtus.
- SERT et NET : Exprimés sur la membrane apicale du trophoblaste, ils transportent la sérotonine, la dopamine, l’adrénaline et la noradrénaline. SERT et NET placentaires sont identiques à ceux des neurones sérotoninergiques et noradrénergiques et peuvent donc être la cible des antidépresseurs tels que la fluoxétine (Prozac®), la sertaline (Zoloft®), la paroxétine (Deroxat®) et le citalopram (Seropram®).
- OCT3 : Appartient à la famille des transporteurs de cations organiques, et est présent sur la membrane basale du trophoblaste. Ce transporteur peut être inhibé par les hormones stéroïdes. La fonction physiologique d’OCT3 est de faciliter la clairance des catécholamines de la circulation fœtale.
- Transporteurs de cations organiques (OCTN1 et OCTN2) : OCTN1 est proche de la structure de OCT3 et est fortement exprimé au niveau du placenta. Parmi ses substrats exogènes on trouve la cimétidine, la clonidine, la nicotine, la procainamide, la pyrilamine, la quinine, la quinidine, le vérapamil, l’ofloxacine, et la levofloxacine. Il est exprimé sur la membrane apicale. Il transporte aussi des cations inorganiques. Certaines bêta-lactamines, comme la céphaloridine, sont reconnues par OCTN2.
- Récepteur et transporteur de folates : L’acide folique est un nutriment essentiel pour le fœtus. Il traverse le placenta à l’aide d’un récepteur de folates situé sur la membrane apicale du syncytiotrophoblaste et d’un transporteur de folates réduits situé sur la membrane basale.
- Monocarboxylate transporters (MCTs) : Les transporteurs de monocarboxylates sont exprimés au pôle basal ou apical des trophoblastes. MCT est de transporter du lactate, mais aussi du pyruvate et du bêtahydroxybutyrate.
- Equilibrative nucleoside transporters (ENT1 et ENT2) : Ces transporteurs de nucléosides ont été trouvés sur la membrane basale et apicale du trophoblaste. Ils peuvent transporter de nombreux médicaments tels que la cytarabine, la gentamicine et des antirétroviraux tels que la zalcitabine (ddC) et la zidovudine.
Transporteurs d'Efflux
Ils représentent le deuxième grand groupe des transporteurs actifs et trouvent leur source d’énergie dans l’hydrolyse de l’ATP. Durant ces dernières années, certains de ces transporteurs ont été découverts lors de leur association au phénomène de « multidrug resistance » sur des cellules cancéreuses. Il s’agit principalement des transporteurs d’efflux de la famille ABC (ATP-Binding Cassette), tels que :
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- P-glycoprotéine (P-gp ou MDR1 ou ABCB1) : Ushigome et al. ont montré que la P-gp régule le passage de la vincristine, de la vinblastine et de la digoxine à l’intérieur des cellules trophoblastiques. Le transfert de ces médicaments à travers le trophoblaste semble plus important du fœtus à la mère que dans le sens opposé. En présence d’inhibiteurs de la P-gp, ce transport est réduit, ce qui entraîne une augmentation de l’accumulation fœtale. Des études sur des souris knockout pour le gène de la P-gp ont permis d'évaluer les fonctions de la P-gp dans différents tissus in vivo. Smit et al. ont utilisé les souris mdr1a/1b (-/-) pour évaluer le rôle de la P-gp dans la protection fœtale vis-à-vis de la digoxine, du saquinavir et du paclitaxel. Ils ont trouvé que respectivement 2.4-, 7-, et 16- fois plus de digoxine, de saquinavir et de paclitaxel, entraient dans la circulation fœtale des souris mdr1a/1b (-/-) par rapport au type sauvage. Une étude récente a mis en évidence une diminution du taux d’expression de la P-glycoprotéine placentaire entre le début et la fin de grossesse.
- MRPs (Multidrug Resistance-associated Proteins) (codées par les gènes ABCC1 à 6 et ABCC10 à 12) : Les fonctions physiologiques des protéines MRPs placentaires restent spéculatives, bien qu’il semble qu’elles puissent jouer un rôle fœtoprotecteur en permettant l’excrétion des produits de métabolisme final du fœtus vers la mère.
- Breast Cancer Resistance Protein (BCRP ou ABCG2) : Une très forte expression de BCRP dans le placenta humain a été rapportée par Allikmets et al., l’ayant ainsi nommé « transporteur ATP spécifique placentaire (ABCP) ». Des études sur des souris déficientes en P-gp ont montré que l’inhibition de BCRP par l’élacridar (GF 120918), un inhibiteur de BCRP et de la P-gp, augmente de manière significative le passage du topotécan dans le fœtus. Plus récemment, l’activité fonctionnelle de BCRP a été mise en évidence dans des vésicules de microvillosités membranaires de placenta humain. BCRP semblerait contribuer à la fonction protectrice du placenta en effluant des médicaments et xénobiotiques contenus dans le sang maternel. Son expression serait constante durant la grossesse et serait supérieure à celle de la P-gp dans le placenta humain à terme. De nombreuses études ont montré que BCRP limitait le passage transplacentaire du glibenclamide (Daonil®, Glucovance®, Miglucan®).
Modèles d'Étude du Transport Placentaire
Plusieurs modèles ont été mis en place pour étudier in vitro le transport placentaire des nutriments, médicaments et toxiques. Ces modèles permettent de contourner les problèmes d’ordres éthiques et méthodologiques inhérents aux modèles in vivo.
- Modèle ex vivo du cotylédon perfusé : Décrit pour la première fois en 1967, ce modèle consiste à sélectionner un cotylédon d’un placenta à terme pour une étude de perfusion. L’intégrité et la viabilité du tissu placentaire sont suivies par la mesure des pressions partielles dans les circuits fœtaux et maternels et de la consommation de glucose. L’addition d’inhibiteurs spécifiques de transporteurs permet une estimation plus précise de l’implication d’un transporteur dans le passage transplacentaire d’un médicament donné.
- Modèles in vitro à partir de fragments tissulaires ou de lignées cellulaires : Ces modèles sont utilisés pour connaître l’existence ou non de systèmes de transport et de métabolisation dans le placenta. Les coupes placentaires et les explants villositaires offrent l’avantage de pouvoir conserver la microarchitecture ainsi que les interactions cellulaires et les communications paracrines du placenta. Les cultures primaires de syncytiotrophoblastes permettent l’étude de la capture et des mécanismes de transport à l’échelon cellulaire et moléculaire. L’isolement et la culture de trophoblastes villeux mononucléés dérivant de placenta de 1er trimestre ou à terme est actuellement bien décrit. La capture de substances radioactives peut être mesurée aussi bien sur des trophoblastes mononucléés que sur des cellules multinucléées adhérentes résultant de la formation du syncytium. L’expression endogène de multiples transporteurs dans ces trophoblastes isolés est un des avantages de cette technique, permettant ainsi d’avoir une meilleure compréhension des interactions potentielles entre les xénobiotiques et les substances naturelles.
Passage de l'Insuline et du Glibenclamide : Exemples Spécifiques
Le rapport fœtus/mère des concentrations sanguines est utilisé comme un index de transfert placentaire in vivo. Le glibenclamide (ou glyburide) (Daonil®, Glucovance®, Miglucan®) est un sulfamide hypoglycémiant, administré par voie orale, qui semble avoir une efficacité comparable à celle de l’insuline et un passage placentaire négligeable, malgré des caractéristiques physico-chimiques qui, en théorie, auraient laissé supposer l’inverse. L’implication des transporteurs d’efflux pour le transfert placentaire du glibenclamide, et plus précisément de BCRP, a été confirmée par les études in vitro sur les cultures de trophoblastes et les vésicules de membranes villositaires. Toutes les techniques présentées plus haut, ont permis de vérifier l’absence de passage de cet hypoglycémiant oral et de comprendre les mécanismes placentaires impliqués dans ce phénomène.
Implications Cliniques et Pharmacocinétiques en Grossesse
Le passage des médicaments à travers la barrière placentaire est tributaire de leurs propriétés physico-chimiques mais aussi des modifications pharmacocinétiques liées à la grossesse. De plus, la présence de divers transporteurs sur l’interface placentaire, dont certains limitent le transfert des médicaments de la circulation maternelle vers la circulation fœtale, ont permis de mieux comprendre les différences de passage possibles entre différents médicaments. Les particularités en terme de pharmacocinétique chez la femme enceinte doivent être prises en compte lors de la prescription de médicaments, étant donné le nombre important de patientes concernées. Un effet tératogène peut ne pas être immédiatement perceptible, comme l’a montré le cas du Distilbène.
Les modifications physiologiques de la grossesse affectent :
- l'absorption intestinale
- la distribution sanguine
- l'élimination rénale
Ces modifications, associées aux propriétés physico-chimiques des médicaments (simple diffusion et les liaisons protéiques), influencent leurs effets.
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Médicaments à Éviter ou à Utiliser avec Précaution Pendant la Grossesse
Certains médicaments sont contre-indiqués pendant la grossesse, tandis que d'autres nécessitent une surveillance accrue.
- Isotrétinoïne (Roaccutane®) et Acitrétine (Soriatane®) : Formellement contre-indiqués.
- Lithium (Neurolithium®) : Risque malformatif de 4 à 8% des cas (CIV, maladie d’Ebstein).
- Antiépileptiques : Risque tératogène (5% avec la lamotrigine, équivalent pour la carbamazépine). Risque de malformations des membres, du système urogénital et de la face avec le valproate de sodium. La polythérapie augmente le risque. La prescription d'acide folique est recommandée, bien que les données de la littérature ne montrent pas réellement la preuve de son efficacité comparées à 1935 avec supplémentation préconceptionnelle. L'acide folique diminue le risque de malformations du tube neural, des fentes et des hypospadias.
- Antithyroïdiens de synthèse (ATS) : Le Propylthiouracile (PTU) est autorisé à dose habituelle. Une posologie supérieure à 500 mg/J expose à des risques.
- Antalgiques : Le paracétamol est recommandé. Les opioïdes, de type codéine, peuvent également être utilisés.
- Antidépresseurs : ISRS (Inhibiteurs Sélectifs de la Recapture de la Sérotonine) : Citalopram (Seropram®), Escitalopram (Seroplex®). IRSNa (Inhibiteurs de la Recapture de la Sérotonine et de la Noradrénaline) : Venlafaxine (Effexor®). Tricycliques : Amitriptyline (Laroxyl®), Imipramine (Tofranil®). Anxiolytiques : Benzodiazépines (Lexomil®), Alprazolam (Xanax®), Diazépam (Valium®), Lorazépam (Temesta®).
- Décongestionnants : Les vasoconstricteurs (phényléphrine, pseudoéphédrine) doivent être utilisés avec prudence. La prise de médicaments, même ceux en vente libre, ne doit pas être banalisée chez la femme enceinte. Seront toujours préférées les spécialités à base d’un seul principe actif.
- Antibiotiques : Amoxicilline (Clamoxyl®), Céfuroxime (Zinnat®). Une dose de charge est identique chez la femme enceinte que chez l’adulte.
- Myorelaxants : Les traitements simples, la kinésithérapie, les infiltrations corticoïdes sont autorisées. Eviter le Méthocarbamol (Coltramyl® Miorel®). Les benzodiazépines sont à éviter proche du terme.
- Infections urinaires : Un ECBU (Examen Cytobactériologique des Urines) est indispensable avant et après le traitement. On n’utilisera pas de traitement monodose en cours de grossesse. Le traitement probabiliste est le Cefixime (Oroken®) ou Nitrofurantoïne (Furadantine®).
- Reflux gastro-oesophagien : Mesures hygiénodiététiques : éviter le chocolat et le café, les épices, les boissons gazeuses, l’alcool et le tabac. Le bicarbonate de sodium (Gaviscon®) peut être utilisé quel que soit le terme.
- Ulcère gastroduodénal : En cas d’Helicobacter Pylori, le traitement de référence est l’Amoxicilline et la clarithromycine, (ou imidazole en cas d’allergie). Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) (Oméprazole Mopral®) ou Ranitidine (Pepdine®), mieux connues que la Cimétidine Tagamet®, peuvent être prescrits.
- Constipation : Mesures hygiénodiététiques. Macrogol (Forlax®, Movicol®), Lactulose (Duphalac® Importal®), Sorbitol (Sorbitol Delalande®) peuvent être utilisés quel que soit le terme.
- Diarrhées : Les ralentisseurs du transit intestinaux (Acétorphan Tiorfan®) sont à éviter et ne doivent pas être prescrits en cours de grossesse. Attention au risque de troubles ioniques.
- Nausées/Vomissements : Métoclopramide (Primpéran®), Métopimazine (Vogalène®). En cas d'inefficacité, l'antagoniste de la sérotonine Ondansétron (Zophren®) peut être utilisé. Le Doxylamine-Pyridoxine (Diclegis®) est efficace dans le traitement des vomissements incoercibles de la grossesse. Le Dogmatil® peut être utilisé en dernier recours.
- Mycoses vulvo-vaginales : Les antimycotiques par voie locale sont autorisés pendant la grossesse. Le Clotrimazole (Myk®) est le traitement le mieux évalué en cours de grossesse. En cas de Trichomonas, un traitement par Secnidazole (Secnol®) peut être envisagé.
- Anesthésie locale : Il est possible d'utiliser la Lidocaïne (Xylocaïne®), la Mépivacaïne par voie locale. Ces molécules ont un faible passage placentaire et sont autorisées tout au long de la grossesse.
- Traitement anticoagulant : Le choix du traitement anticoagulant dépend du contexte (thrombose veineuse profonde, valves mécaniques). L’héparine est généralement préférée pendant la grossesse (sauf en cas de risque de thromboembolie pulmonaire massive au moment de l’accouchement et de la levée d’obstacle).
Il est crucial de consulter un professionnel de santé pour toute question relative à la prise de médicaments pendant la grossesse. Les traitements doivent être adaptés au cas par cas, en privilégiant les médicaments connus de longue date et à posologie minimale efficace.
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