Introduction : Le Dépistage Néonatal, un Pilier de la Prévention
Le dépistage néonatal est un programme de santé publique essentiel, proposé à tous les nouveau-nés, visant à détecter précocement des maladies rares, sévères et le plus souvent d'origine génétique. Réalisé quelques jours après la naissance, ce test permet d'identifier les nourrissons à risque de développer certaines affections graves, pour lesquelles des mesures préventives ou thérapeutiques rapides peuvent être mises en place. L'objectif principal est de prévenir la survenue de manifestations et de complications graves dues aux maladies dépistées, ou a minima, d'en limiter la gravité. En identifiant ces maladies dès les premiers jours de vie, il est possible de mettre en place un traitement précoce, ce qui améliore considérablement les chances d’une évolution favorable de la maladie.
Qu'est-ce que le Dépistage Néonatal ?
Le dépistage néonatal repose sur un prélèvement sanguin simple et rapide, effectué généralement 48 à 72 heures après la naissance. Quelques gouttes de sang sont prélevées au niveau du talon du nouveau-né et déposées sur un papier buvard, communément appelé test de Guthrie. Cet échantillon est ensuite envoyé dans un laboratoire spécialisé pour y être analysé. Ce test, réalisé avec l'accord des parents, permet de repérer un éventuel risque de maladies graves, dont certaines peuvent entraîner des troubles physiques ou neurologiques importants si elles ne sont pas détectées et traitées à temps.
Les Maladies Dépistées : Un Panel de Pathologies Rares Mais Graves
Le dépistage néonatal permet de détecter 16 maladies rares, le plus souvent d’origine génétique, regroupées en plusieurs catégories :
- Maladies endocriniennes :
- Hyperplasie congénitale des surrénales (HCS) : un défaut génétique du fonctionnement des glandes surrénales, affectant la production d’hormones essentielles.
- Hypothyroïdie congénitale : une insuffisance de la production d’hormones thyroïdiennes par la glande thyroïde.
- Maladies métaboliques :
- Phénylcétonurie : une maladie génétique due au déficit d’une enzyme qui transforme la phénylalanine présente dans l’alimentation.
- Déficit en MCAD (Medium-Chain-Acyl-CoA Déshydrogénase) : une maladie qui entraîne une difficulté de l’organisme à utiliser les graisses comme source d’énergie.
- Homocystinurie : une maladie génétique liée au déficit d’une enzyme, la « cystathionine bêta-synthase », qui entraîne l’accumulation d’homocystéine toxique pour l’organisme.
- Leucinose (maladie des urines à odeur de sirop d’érable) : une maladie génétique liée au déficit d’une enzyme, la « déshydrogénase des alpha-céto-acides à chaîne ramifiée ».
- Tyrosinémie de type 1 : une maladie génétique liée au déficit de l’enzyme hépatique, la « fumaryl acétoacétate-hydrolase », qui permet la transformation normale des protéines contenues dans les aliments.
- Acidurie isovalérique : une maladie rare qui perturbe le métabolisme des acides aminés.
- Acidurie glutarique de type 1 : une maladie génétique liée à l’absence ou l’insuffisance de fonctionnement d’une enzyme, « la glutaryl CoA-déshydrogénase ».
- Déficit en 3-hydroxyacyl-coenzyme A déshydrogénase des acides gras à chaîne longue : une maladie génétique liée à l’absence ou l’insuffisance de fonctionnement de cette enzyme.
- Déficit primaire en carnitine : une maladie génétique liée au déficit de transporteur de la carnitine.
- Maladies hématologiques :
- Mucoviscidose : une maladie génétique qui entraîne des infections respiratoires sévères et répétées ainsi que des complications digestives.
- Autres maladies :
- Déficit Immunitaire Combiné Sévère (DICS) : une maladie caractérisée par un déficit profond de l’immunité cellulaire et humorale, qui affaiblit gravement le système immunitaire des bébés, les rendant vulnérables aux infections.
- Amyotrophie spinale infantile (SMA) : cette maladie neuromusculaire évolutive affecte les muscles et peut être très invalidante.
- Déficit en acyl-coenzyme A déshydrogénase des acides gras à chaîne très longue (VLCAD) : cette maladie héréditaire empêche le corps de décomposer certains types de graisses, entraînant une intolérance à l’effort et des atteintes sur les organes (notamment le foie et le cœur).
L'Hyperplasie Congénitale des Surrénales (HCS) : Focus sur une Maladie Endocrinienne
L’hyperplasie congénitale des surrénales (HCS) est une maladie génétique, de transmission autosomique récessive. Elle est caractérisée par une anomalie enzymatique dans la chaîne de biosynthèse du cortisol et de l’aldostérone à partir du cholestérol. Cette anomalie est le plus souvent due à une mutation du gène CYP21A2, qui code une enzyme, la 21-hydroxylase, appartenant à la famille des enzymes du cytochrome P450. La 21-hydroxylase transforme la 17α-hydroxyprogestérone en 11-désoxycortisol, et la progestérone en désoxy-corticostérone.
Conséquences Physiopathologiques de la Déficience en 21-hydroxylase
La perte d’expression de la 21-hydroxylase entraîne, entre autres, une baisse de la production du cortisol et de l’aldostérone. Elle induit également une accumulation de la 17-OH progestérone (17-OHP), qui est responsable de l’augmentation de la production des stéroïdes à activité androgénique (Δ 4-androstènedione et testostérone). C’est cette augmentation de 17-OHP qui permet de dépister l’HCS.
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- Déficit en Cortisol : À la naissance, le déficit en cortisol (qui est produit par la zone fasciculée du cortex surrénalien) peut être la cause d’hypoglycémies sévères ayant potentiellement des conséquences à court et à long termes.
- Déficit en Aldostérone : Le déficit en aldostérone est, quant à lui, à l’origine d’un syndrome de perte de sel. L’aldostérone est un minéralocorticoïde produit par la zone glomérulée du cortex surrénalien, dont l’action provoque une réabsorption du sodium urinaire et une sécrétion du potassium au niveau des tubes contournés distaux du rein. La sécrétion d’aldostérone répond à la stimulation du système rénine-angiotensine I-angiotensine II, et à l’élévation de la kaliémie. Le déficit en aldostérone provoque donc une hypovolémie par déshydratation, une hyponatrémie ainsi qu’une hyperkaliémie, entraînant une augmentation de la rénine plasmatique par rétrocontrôle. Les déficits en cortisol et aldostérone sont responsables de la mortalité liée à l’HCS.
- Excès d'Androgènes Surrénaliens : L’absence de 21-hydroxylase provoque également un excès de métabolites intermédiaires en amont de l’enzyme et, par conséquent, une hypersécrétion d’androgènes surrénaliens, dont la testostérone, la delta 4-androstènedione, et la déhydroépiandrostérone sulfatée (DHEAS), responsables de la virilisation des organes génitaux dès la période fœtale. Ces androgènes vont se lier aux récepteurs exprimés au niveau de la peau des organes génitaux externes et de la région génitale. La virilisation entraîne une hypertrophie du clitoris, une fusion des grandes lèvres, une altération du développement normal de la septation du sinus uro-génital, qui se met en place à sept semaines de développement chez le fœtus féminin. Cela mène à une confluence plus ou moins haute entre le vagin et la paroi postérieure de l’urètre.
Manifestations Cliniques de l'HCS
- Formes Classiques : Chez les filles présentant une HCS classique par déficit en 11-bêta-hydroxylase (11bêta-OHD), le diagnostic est généralement posé à la naissance, devant une virilisation des organes génitaux externes. Chez les filles, une virilisation sévère des parties génitales est observée. Les garçons ne présentent aucune anomalie à la naissance, mais les signes d'insuffisance surrénale sont présents chez les deux sexes au cours de la deuxième semaine de vie. Si la maladie n'est pas détectée pendant la période néonatale, les filles comme les garçons connaissent une croissance postnatale rapide avec une croissance et une maturation squelettique accélérées, une hypertension, et une puberté précoce entraînant une petite taille à l'âge adulte. Cependant, la perte de sel étant très rare dans le déficit en 11-bêta-hydroxylase, le moment du diagnostic peut être retardé par rapport à celui d'une HCS par déficit en 21-hydroxylase (21-OHD), en raison de la stimulation continue des récepteurs minéralocorticoïdes due à un taux élevé de sécrétion de désoxycorticostérone (DOC).
- Formes Non Classiques : Dans cette forme non classique, on n’observe ni perte de sel ni virilisation néonatale. Au cours de la vie postnatale de l’enfant, l’excès de sécrétion d’androgènes surrénaliens sera responsable d’une virilisation précoce, avec pilosité, accélération de la croissance et de la maturation osseuse, dont le résultat peut être une petite taille à l’âge adulte.
Dépistage Néonatal de l'HCS : Méthodes et Stratégies
Le dépistage néonatal (DNN) d’HCS a été mis en place dans de nombreux pays. Son objectif est de détecter les formes classiques. En France, en 2019, la prévalence était de 1/20 641 naissances.
Méthodes de Dépistage
Le DNN de l’HCS consiste à doser dans le sang total collecté sur le papier buvard (test de Guthrie) la 17-hydroxyprogestérone (17-OHP), l’une des hormones qui s’accumulent en excès en conséquence du déficit en 21-hydroxylase. Le taux de 17-OHP est physiologiquement élevé pendant les 48 premières heures après la naissance. La précision diagnostique du dépistage est donc faible si ce dernier est réalisé durant cette période. Les concentrations plasmatiques de l’hormone varient également selon le terme et le poids de l’enfant, mais aussi en fonction du niveau de stress, tel qu’on l’observe en réanimation néonatale.
- Dosage de la 17-OHP par Immuno-Essais : En France, le dépistage néonatal de l’HCS est actuellement réalisé par une stratégie en deux étapes sur un même échantillon de sang total déposé sur le papier buvard. La technique de dosage de la 17-OHP est fluoro-immunologique. La durée moyenne de l’analyse est de 4 heures pour la 17-OHP (en utilisant une plaque de 96 puits permettant de doser simultanément de nombreux échantillons). Un contrôle (« retest »), effectué à partir du même échantillon déposé sur le papier buvard, sera réalisé si le résultat du premier test dépasse un certain seuil. Les seuils sont déterminés en fonction du terme de l’enfant lors du prélèvement sur papier buvard (calcul en âge corrigé). Le résultat est donné au médecin référent pour l’HCS par le Centre régional de dépistage néonatal (CRDN) lorsque la moyenne des deux tests (test initial et « retest »), réalisés sur le même papier buvard, dépasse un seuil déterminé selon le terme corrigé.
- Chromatographie sur Phase Liquide avec Spectrométrie de Masse en Tandem (LC-MS/MS) : L’analyse des profils stéroïdiens par chromatographie sur phase liquide avec spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS) est une alternative aux méthodes de dosage classiques par immuno-essais. L’utilisation d’un calcul de ratio de dosages par LC/MS-MS, comme le ratio [17OHP+11 désoxycortisol] / cortisol, permettrait également de diminuer le nombre de faux positifs. Cet examen n’est pas encore utilisé à grande échelle dans les laboratoires français, car il nécessite un équipement en spectromètres.
- Analyse Génétique : Une analyse génétique chez l’enfant et ses parents peut être proposée dans un second temps, mais cette analyse n’entre pas dans le protocole de dépistage d’HCS en France. Cette analyse génétique est plus coûteuse que la LC-MS/MS. Elle est aussi plus longue et nécessite un consentement préalable des parents. Le diagnostic d’HCS par blocage enzymatique ne repose pas sur l’analyse génétique, mais sur les dosages hormonaux.
Stratégies de Dépistage
En fonction des pays, la stratégie de dépistage d’HCS est variable et comporte une ou deux étapes. La stratégie de dépistage en deux étapes consiste à réaliser un nouveau dosage de 17-OHP chez les patients ayant eu un premier résultat élevé. Ce nouveau dosage est pratiqué soit sur un nouvel échantillon sur un nouveau papier buvard, prélevé quelques jours plus tard, soit sur un deuxième échantillon du même papier buvard.
Faux Positifs et Prématurité
Un trop grand nombre de faux positifs est observé chez les enfants nés prématurément. Ce taux élevé de faux positifs peut s’expliquer par l’immaturité de la glande surrénale chez un nouveau-né prématuré. En effet, la glande surrénale du nouveau-né poursuit sa maturation après la naissance et la zone fœtale du cortex surrénalien (non retrouvée dans les glandes surrénales des adultes) est présente jusque 6 mois après la naissance. La biosynthèse des stéroïdes en est donc modifiée. En France, il a été décidé de ne plus réaliser de dépistage d’HCS au papier buvard chez les prématurés de moins de 32 SA, non seulement parce que le dépistage est d’une faible sensibilité à ce niveau de prématurité, mais aussi parce que les nouveau-nés de moins de 32 SA sont tous hospitalisés dans des services de néonatologie, où une surveillance rapprochée est déjà réalisée. Un test sera fait lorsque l’enfant sera proche du terme théorique, à la sortie du service de néonatologie.
Diagnostic et Prise en Charge
Le médecin référent convoque le nouveau-né et ses parents pour l’étape de confirmation diagnostique. Il contacte directement les parents du nouveau-né ou le médecin responsable du nouveau-né s’il est encore hospitalisé. Une évaluation clinique est alors effectuée et un dosage de 17-OHP est réalisé pour confirmer le diagnostic. La technique de dosage dépend du laboratoire du centre de référence. Le diagnostic d’HCS est confirmé lorsque la concentration en 17-OHP est supérieure aux normes déterminées selon l’âge de l’enfant. Un test de stimulation à l’ACTH peut être alors réalisé pour infirmer ou confirmer le diagnostic. Une analyse génétique chez l’enfant et ses parents est proposée dans un second temps par certaines équipes, mais il ne fait pas partie du protocole de dépistage en France.
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La prise en charge débute dès que le diagnostic d’HCS est confirmé ou lorsqu’il est fortement suspecté (valeur au dépistage très élevée, faisceau d’arguments cliniques : déshydratation clinique, virilisation des organes génitaux chez la fille). Dans le même temps seront réalisés des dosages plasmatiques des androgènes surrénaliens, en plus de la 17-OHP (DHEAS, testostérone, delta 4 androstènedione), de l’ACTH et de la rénine. La durée de l’hospitalisation sera fonction de l’état de l’enfant. Les parents sont alors formés au traitement de la maladie et à ses aléas.
Traitement
Lorsqu'elle est diagnostiquée après la naissance, une vaginoplastie est généralement pratiquée chez les filles, mais le moment de l'intervention fait encore l'objet de débats. Un traitement de substitution à vie, visant à corriger le déficit en glucocorticoïdes, est nécessaire pour traiter l'insuffisance surrénale et diminuer les taux élevés d'hormones androgènes et ainsi permettre une croissance et une puberté normales et une bonne santé sans hypertension. L'hydrocortisone en tant que traitement de substitution des glucocorticoïdes (10 à 15mg/m2/jour répartis en 2 ou 3 doses) est généralement administrée aux enfants. La posologie doit être surveillée et augmentée en période de stress ou de maladie intercurrente.
Complexité de l'Annonce et Prise en Charge au Long Cours
L’annonce diagnostique est faite par le médecin du centre de référence. Il est alors nécessaire d’expliquer aux parents la maladie de l’enfant, son caractère chronique (elle dure toute la vie), le risque vital, et la nécessité d’un traitement substitutif. Pour les formes virilisées des filles, les particularités de leurs organes génitaux sont expliquées aux parents. Cet aspect de la maladie reste souvent un sujet délicat pour les parents et pour l’enfant lorsqu’il grandit. Il doit donc être abordé dans un contexte le plus serein possible. Le type de chirurgie réparatrice d’une virilisation, et surtout le moment adéquat pour la réaliser, sont encore controversés. Les parents doivent être informés des différentes options de traitement chirurgical, incluant celle du renoncement en attendant que l’enfant grandisse et puisse participer au choix.
Bénéfices du Dépistage Néonatal de l'HCS
Le dépistage néonatal a pour premier intérêt de diminuer la mortalité liée à une maladie diagnostiquée trop tardivement. Le traitement d’une forme classique d’HCS est vital dès les premières semaines de vie afin d’éviter un collapsus par insuffisance surrénalienne aiguë. Chez le nouveau-né, les signes cliniques d’insuffisance surrénalienne (déshydratation, absence de prise de poids) apparaissent à partir de la seconde semaine après la naissance. En l’absence de DNN, le diagnostic est relativement aisé chez les nouveau-nés de sexe féminin car la virilisation des organes génitaux attire l’attention du clinicien et fait évoquer ce diagnostic. Avant la mise en place du DNN, le sexe ratio au diagnostic était en faveur des filles, suggérant une mortalité plus importante des nouveau-nés de sexe masculin, qui n’étaient pas diagnostiqués.
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