Introduction
L'hyperplasie congénitale des surrénales (HCS) est une maladie génétique rare, transmise selon un mode autosomique récessif. Elle résulte d'un déficit enzymatique dans la chaîne de biosynthèse des hormones surrénaliennes, notamment le cortisol et l'aldostérone, à partir du cholestérol. Le déficit en 21-hydroxylase est la cause la plus fréquente de HCS, représentant environ 95% des cas. Cette condition peut avoir des implications significatives sur la santé, y compris des troubles menstruels tels que l'aménorrhée chez les femmes.
Comprendre l'Hyperplasie Congénitale des Surrénales (HCS)
Bases Génétiques et Biochimiques
L'HCS est causée par une anomalie des gènes codant pour les enzymes impliquées dans la production des hormones surrénaliennes. Le déficit en 21-hydroxylase, causé par une mutation du gène CYP21A2 situé sur le chromosome 6, est le plus courant. Cette enzyme joue un rôle central dans la synthèse du cortisol et de l'aldostérone.
La 21-hydroxylase transforme la 17α-hydroxyprogestérone en 11-désoxycortisol et la progestérone en désoxy-corticostérone. Un déficit en cette enzyme entraîne une baisse de la production de cortisol et d'aldostérone, ainsi qu'une accumulation de 17-hydroxyprogestérone (17-OHP). Cette accumulation de 17-OHP est responsable de l'augmentation de la production de stéroïdes à activité androgénique, tels que la Δ4-androstènedione et la testostérone.
Conséquences Hormonales et Cliniques
La diminution du cortisol, produit par la zone fasciculée du cortex surrénalien, peut entraîner des hypoglycémies sévères, potentiellement dangereuses à court et à long terme. Le déficit en aldostérone, hormone qui agit au niveau des reins pour réabsorber le sodium et sécréter le potassium, peut provoquer un syndrome de perte de sel, caractérisé par une hypovolémie, une hyponatrémie et une hyperkaliémie.
L'excès d'androgènes surrénaliens, en particulier la testostérone, la delta 4-androstènedione et la déhydroépiandrostérone sulfatée (DHEAS), est responsable de la virilisation des organes génitaux chez les filles dès la période fœtale. Cette virilisation peut se manifester par une hypertrophie du clitoris, une fusion des grandes lèvres et une altération du développement normal du sinus uro-génital. La classification de Prader est utilisée pour évaluer le degré de virilisation chez les nouveau-nés de sexe féminin.
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Formes Cliniques de l'HCS
L'HCS 21-OHD classique peut se diviser en deux groupes cliniques :
- Formes virilisantes pures : Les filles présentent une anomalie de développement des organes génitaux avec une virilisation de degré variable. Les organes génitaux externes des garçons sont normaux.
- Formes avec perte de sel : Provoquent des symptômes de déshydratation et d'hypotension dans les premières semaines de vie du fait du déficit en aldostérone. Les garçons peuvent développer un retard de croissance staturo-pondérale, une hyponatrémie, une hyperkaliémie, une acidose et une hypoglycémie, parfois létales si non traitées immédiatement.
La forme non classique de l'HCS se manifeste plus tard dans la vie, sans perte de sel ni virilisation néonatale. L'excès de sécrétion d'androgènes surrénaliens peut entraîner une virilisation précoce, avec pilosité, accélération de la croissance et de la maturation osseuse, pouvant résulter en une petite taille à l'âge adulte.
Dépistage Néonatal de l'HCS
Importance du Dépistage
Le dépistage néonatal (DNN) de l'HCS a été mis en place dans de nombreux pays pour détecter les formes classiques de la maladie et permettre une prise en charge précoce. En France, le dépistage est systématique depuis 1996 et consiste à mesurer le taux de 17-hydroxyprogestérone (17-OHP) dans le sang prélevé au talon du bébé au 3ème jour de vie.
Le dépistage néonatal a pour premier intérêt de diminuer la mortalité liée à une maladie diagnostiquée trop tardivement. Le traitement d’une forme classique d’HCS est vital dès les premières semaines de vie afin d’éviter un collapsus par insuffisance surrénale aiguë. Avant la mise en place du DNN, le sexe ratio au diagnostic était en faveur des filles, suggérant une mortalité plus importante des nouveau-nés de sexe masculin, qui n’étaient pas diagnostiqués.
Méthodologie du Dépistage
Le DNN de l’HCS consiste à doser dans le sang total collecté sur le papier buvard (test de Guthrie) la 17-hydroxyprogestérone (17-OHP), l’une des hormones qui s’accumulent en excès en conséquence du déficit en 21-hydroxylase. Le taux de 17-OHP est physiologiquement élevé pendant les 48 premières heures après la naissance, ce qui peut affecter la précision diagnostique du dépistage s'il est réalisé trop tôt. Les concentrations plasmatiques de l’hormone varient également selon le terme et le poids de l’enfant, mais aussi en fonction du niveau de stress, tel qu’on l’observe en réanimation néonatale.
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En France, le dépistage néonatal de l’HCS est actuellement réalisé par une stratégie en deux étapes sur un même échantillon de sang total déposé sur le papier buvard. La technique de dosage de la 17-OHP est fluoro-immunologique. Un contrôle (« retest »), effectué à partir du même échantillon déposé sur le papier buvard, sera réalisé si le résultat du premier test dépasse un certain seuil. Les seuils sont déterminés en fonction du terme de l’enfant lors du prélèvement sur papier buvard (calcul en âge corrigé). Le résultat est donné au médecin référent pour l’HCS par le Centre régional de dépistage néonatal (CRDN) lorsque la moyenne des deux tests (test initial et « retest »), réalisés sur le même papier buvard, dépasse un seuil déterminé selon le terme corrigé.
Alternatives et Améliorations du Dépistage
L’analyse des profils stéroïdiens par chromatographie sur phase liquide avec spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS) est une alternative aux méthodes de dosage classiques par immuno-essais. L’utilisation d’un calcul de ratio de dosages par LC/MS-MS, comme le ratio [17OHP+11 désoxycortisol] / cortisol, permettrait également de diminuer le nombre de faux positifs.
Faux Positifs et Prématurité
Un défi majeur du dépistage néonatal de l'HCS est le nombre élevé de faux positifs, en particulier chez les enfants nés prématurément. Ce taux élevé de faux positifs peut s’expliquer par l’immaturité de la glande surrénale chez un nouveau-né prématuré. En effet, la glande surrénale du nouveau-né poursuit sa maturation après la naissance et la zone fœtale du cortex surrénalien (non retrouvée dans les glandes surrénales des adultes) est présente jusque 6 mois après la naissance. La biosynthèse des stéroïdes en est donc modifiée.
En France, il a été décidé de ne plus réaliser de dépistage d’HCS au papier buvard chez les prématurés de moins de 32 SA, non seulement parce que le dépistage est d’une faible sensibilité à ce niveau de prématurité, mais aussi parce que les nouveau-nés de moins de 32 SA sont tous hospitalisés dans des services de néonatologie, où une surveillance rapprochée est déjà réalisée. Un test sera fait lorsque l’enfant sera proche du terme théorique, à la sortie du service de néonatologie.
Confirmation Diagnostique
Le médecin référent convoque le nouveau-né et ses parents pour l’étape de confirmation diagnostique. Une évaluation clinique est alors effectuée et un dosage de 17-OHP est réalisé pour confirmer le diagnostic. Le diagnostic d’HCS est confirmé lorsque la concentration en 17-OHP est supérieure aux normes déterminées selon l’âge de l’enfant. Un test de stimulation à l'ACTH peut être alors réalisé pour infirmer ou confirmer le diagnostic.
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Aménorrhée et HCS
Impact de l'HCS sur la Fonction Ovarienne
Chez les femmes, l'HCS peut perturber la fonction ovarienne en raison du déséquilibre hormonal causé par le déficit enzymatique. L'excès d'androgènes peut interférer avec l'ovulation et entraîner des troubles menstruels, notamment l'aménorrhée (absence de règles).
Chez les femmes, elle peut être altérée par le mauvais équilibre du traitement avec absence d’ovulation. Chez les hommes, la principale difficulté peut provenir de la présence de reliquats surrénaliens intra testiculaires pouvant être liée à un traitement mal suivi ou insuffisant.
Prise en Charge de l'Aménorrhée
La prise en charge de l'aménorrhée chez les femmes atteintes d'HCS vise à rétablir un équilibre hormonal adéquat. Cela peut impliquer l'ajustement du traitement hormonal substitutif pour contrôler les niveaux d'androgènes et favoriser l'ovulation. Dans certains cas, des traitements de fertilité peuvent être nécessaires pour aider les femmes atteintes d'HCS à concevoir.
Traitement de l'HCS
Traitement Hormonal Substitutif
Il existe un traitement hormonal dit de « substitution » qui permet d’apporter au malade les hormones manquantes (cortisol et aldostérone le plus souvent), et de freiner la production de celles qui sont fabriquées en excès (androgènes). Ce traitement doit être pris à vie, dans les formes classiques. L'hydrocortisone employée comme traitement substitutif par glucocorticoïdes est généralement administrée aux enfants (10-15 mg/m2/jour répartis en 2 à 3 doses), ainsi que 9-alpha-fludrocortisone pour la substitution minéralocorticoïde. Les doses administrées font l'objet d'un suivi et doivent être augmentées en périodes de stress ou en cas de maladies intercurrentes.
Prévention de l'Insuffisance Surrénale Aiguë
Comment prévenir l’insuffisance surrénale aiguë ? C’est un traitement par la dexamethasone qui est discuté. Son objectif est de prévenir la virilisation des organes génitaux externes des petites filles en freinant la production excessive d’androgènes.
Chirurgie Réparatrice
Chez les petites filles, le diagnostic peut être suspecté en cas d’anomalies des organes génitaux externes. Celles-ci pourront être corrigées chirurgicalement dès que le traitement sera équilibré, généralement au cours de la première année. Si la maladie est diagnostiquée après la naissance, une vaginoplastie est généralement pratiquée, mais le moment opportun pour réaliser cette intervention fait encore l'objet d'un débat.
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