Le diagnostic préimplantatoire (DPI), issu des progrès des technologies de procréation médicalement assistée (PMA), des développements de la biologie moléculaire et des avancées des connaissances de la génétique, offre aux couples ayant un risque élevé de transmettre une maladie héréditaire sévère, une alternative au diagnostic prénatal (DPN) et à l'éventuelle interruption médicale de grossesse qui s’ensuit parfois.Cet article explore les liens entre la PMA, les déficits en fibrinogène et les causes associées, en abordant le diagnostic, la prise en charge et les implications génétiques.
Introduction au Fibrinogène et à son Rôle
Le fibrinogène est une glycoprotéine plasmatique essentielle synthétisée par le foie. Il joue un rôle crucial dans la coagulation sanguine. Soluble dans le sang, il se transforme en fibrine insoluble sous l'influence de la thrombine, puis le facteur XIII consolide le caillot. Le fibrinogène intervient également en amont de la coagulation, pendant l'hémostase primaire, et interagit avec les leucocytes et les cellules endothéliales vasculaires, influençant la thrombogénèse et l'athérogénèse.
Diagnostic du Fibrinogène
Le dosage du fibrinogène se fait par une simple prise de sang. Le taux normal chez l'adulte se situe entre 2 et 4 g/L, et entre 1,5 et 3,5 g/L chez l'enfant. Le dosage est prescrit en cas de suspicion de troubles de la coagulation, comme des saignements récurrents inexpliqués.
Taux de Fibrinogène Élevé
Un taux élevé de fibrinogène reflète une inflammation dans l'organisme, pouvant être causée par une infection (pneumonie, COVID-19), une maladie auto-immune (lupus, polyarthrite rhumatoïde) ou un traumatisme (chirurgie récente). Le stress, le tabagisme et la consommation d'alcool peuvent également augmenter le taux de fibrinogène.
Taux de Fibrinogène Bas
Un taux bas de fibrinogène peut indiquer :
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- l'afibrinogénémie : une absence de fibrinogène.
- l'hypofibrogénémie : une production insuffisante de fibrinogène.
- la dysfibrogénémie : une anomalie fonctionnelle du fibrinogène.
Déficits Rares en Facteur de la Coagulation et Diagnostic Prénatal
Les déficits rares en facteur de la coagulation sont des anomalies héréditaires qui surviennent quand un ou plusieurs facteurs de coagulation (I, II, V, V+VIII, VII, X, XI, XIII) sont absents ou ne fonctionnent pas correctement. Ces déficits sont souvent mal connus et insuffisamment diagnostiqués.
Transmission et Symptomatologie
La transmission est habituellement autosomique récessive, mais une transmission autosomique dominante est possible pour certains déficits. La symptomatologie est variable et corrélée avec le taux du facteur déficitaire. Le traitement consiste à apporter le facteur de coagulation déficitaire.
Diagnostic Moléculaire et Prénatal
Le diagnostic moléculaire permet de proposer un diagnostic prénatal dans les familles à risque de transmission pour les déficits sévères. Il nécessite l’identification de la mutation causale chez les deux membres du couple. Tous les déficits en facteur de la coagulation ne sont pas associés à des formes cliniques sévères, ce sont essentiellement les déficits en FX, FVII, FXIII, les déficits combinés en Facteurs vitamine K dépendants et l’afibrinogénémie. Le déficit en FII ne serait pas viable dans sa forme la plus sévère. Le déficit en FXI ne s’accompagne pas de tableaux cliniques à type d’hémorragies intracérébrales justifiant un diagnostic prénatal. Ces tableaux sont aussi extrêmement rares en cas de déficit en FV. Ainsi, le conseil génétique dépend du retentissement clinique de l’affection dans une famille donnée. Seule l’existence d’un premier enfant atteint de manifestations très sévères peut conduire à proposer un diagnostic anténatal lors d’une grossesse ultérieure. En effet, les formes éligibles au diagnostic prénatal, pour l’ensemble des déficits rares, restent exceptionnelles.
Exemples de Déficits et Prise en Charge
- Afibrinogénémie : Les saignements sont fréquents, souvent dès la naissance, et peuvent être très graves.
- Hypofibrinogénémie : Saignements secondaires à des traumatismes ou interventions chirurgicales.
- Dysfibrinogénémies : Complications hémorragiques généralement légères.
Dans certains cas, les patients présentent un risque de thromboses veineuses ou artérielles.
Diagnostic Préimplantatoire (DPI) : Une Alternative au Diagnostic Prénatal
Le DPI est une alternative à l'interruption médicale de grossesse (IMG) chaque fois que l'anomalie génétique est prévisible avant la grossesse. Les règles d'acceptation du DPI sont les mêmes que celles du DPN : la maladie transmise doit être d'une particulière gravité et incurable.
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Procédure du DPI
- Demande du généticien : La procédure débute par une demande émanant du généticien s’occupant du couple.
- Discussion multidisciplinaire : La demande est discutée au sein d’un centre pluridisciplinaire de diagnostic prénatal (CPDPN).
- Fécondation in vitro (FIV) : La fécondation se fait par injection intracytoplasmique.
- Biopsie embryonnaire : Un à deux blastomères sont prélevés sur l’embryon au troisième jour de développement.
- Analyse génétique : Les cellules prélevées sont analysées pour détecter les anomalies génétiques.
- Transfert embryonnaire : Seuls les embryons indemnes de la maladie sont transférés dans l’utérus de la patiente.
Succès et Limites du DPI
Le DPI est efficace et fiable. Les taux d'implantation après DPI sont d'environ 29,6 %. Cependant, la demande pour le DPI dépasse la capacité technique, entraînant de longs délais d'attente.
Considérations Éthiques
Le DPI est encadré par les lois de bioéthiques et interdit pour le simple choix du sexe en dehors d’une maladie génétique liée au sexe éligible au DPI. Il répond à une demande des couples à risque de ne pas transmettre une maladie génétique d’une particulière gravité.
Hémophilie et Diagnostic Génétique
Chez les filles, qui ont deux chromosomes X, l’anomalie du gène situé sur un chromosome X est en général compensée complètement ou partiellement par l’autre chromosome X, sain. A de rares exceptions près, elles ne seront pas malades mais conductrices de l’anomalie qu’elles pourront transmettre à leur descendance. Les garçons ne peuvent pas compenser l’anomalie du gène situé sur le chromosome X, puisqu’il est unique, ils expriment donc la maladie. A noter qu’un tiers des hémophilies portent une mutation de novo, c’est à dire que cette mutation n’est présente ni chez le père ni chez la mère mais qu’elle s’est produite lors de la formation des ovules ou des spermatozoïdes des parents ou plus tard chez le foetus. Il s’adresse à toutes les femmes ayant dans leur famille une personne atteinte d’hémophilie et aux patientes qui présentent un taux de facteur VIII ou IX abaissé sans antécédent familial d’hémophilie connu. Dans un tiers des cas, les conductrices ont un bilan d’hémostase normal. Seule l’étude génétique permet la détermination avec certitude du statut chez toutes les femmes à risque. La détermination du statut de conductrice d’hémophilie peut mener à une démarche de diagnostic prénatal dans l’éventualité d’un fœtus de sexe masculin. Il commence par le diagnostic prénatal non invasif du sexe fœtal. Ceci est réalisé par l’étude précoce du fœtus sur une simple prise de sang de la mère en général vers la Xème semaine de grossesse. Dans le cas d’un fœtus de sexe masculin et sur la demande des parents, il est alors nécessaire d’obtenir des cellules fœtales pour rechercher l’anomalie génétique et savoir si le fœtus est atteint ou non.
Importance des Bases de Données de Mutations
Ces bases sont enrichies régulièrement par la description de la mutation identifiée chez les patients et de leurs signes cliniques tels la sévérité et la survenue d’inhibiteur (facteur de résistance au traitement). Ces données sont une aide précieuse pour les patientes sans antécédents familiaux d’hémophilie, ayant un taux abaissé de facteur, faisant suspecter une conduction d’hémophilie. L’étude génétique permet parfois, de détecter une mutation. Si elle est décrite dans les bases de données, il est alors fort probable que l’hémophilie transmise par cette femme sera du même degré de sévérité. Mais il est par contre difficile d’établir un diagnostic dans le cas d’une mutation jamais décrite, d’où l’importance d’étudier tous les patients hémophiles quelques soit leur sévérité.
Risque de Développement d'Inhibiteur
Le développement d’inhibiteur est plus fréquent dans l’hémophilie A (20% à 30%) que dans l’hémophilie B (5%). Il survient le plus souvent dans les formes sévères mais est aussi décrit dans les formes modérées et mineures avec parfois un taux d’anticorps très élevé comparable à celui observé dans les hémophilies A sévères. L’anomalie génétique responsable de la maladie est un facteur de risque de développement d’inhibiteur et il existe une corrélation entre l’anomalie génétique et le risque de développer un inhibiteur avec une incidence/ prévalence différente en fonction du type de mutation.
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Maladie de Willebrand et Diagnostic
Pour les patients de groupe O la mise en évidence de mutations d’interprétation claire du gène VWF permet d’affirmer le diagnostic. Un diagnostic prénatal n’est proposé que dans les formes sévères de maladie de Willebrand de type 3. Ainsi l’identification de la mutation peut éclairer les choix de traitement et améliorer la compréhension des mécanismes sous-jacents des différents sous-types de maladie de Willebrand.
Stimulation Ovarienne et Risques
La stimulation ovarienne intense comporte des risques. Certaines, la littérature le signale, sont suivies de mort. J’ai interrogé l’Agence de la Biomédecine qui n’a pas été informée d’un décès de patients en cours de traitement de Fécondation In Vitro.La littérature s’appuie essentiellement sur l’article récent [1] qui mentionne six décès directement reliés au traitement pour Fécondation In Vitro en Hollande (1984-2008). Ces accidents consistent en trois syndromes d’hyperstimulation ovarienne chez des patientes présentant une PCO et dont le tableau a entraîné une défaillance multi-organes, une thrombose cérébro-vasculaire et deux sepsis entraînant le décès 31 et 62 jours après la ponction. Ces données se situent entre 1990 et 1997 alors que l’étude va jusqu’en 2008. Ceci aboutit à un risque de 6 pour 100 000 femmes, chiffres identiques aux travaux de Venn et al. [2]. Les deux auteurs constatent que le risque mortel des patientes FIV est inférieur à celui de la population générale.
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