Les avancées dans l'étude du développement embryonnaire convergent de plus en plus avec celles de la génétique, révélant le rôle crucial et universel des gènes homéotiques dans la construction des embryons. Ces gènes, véritables architectes moléculaires, informent les cellules de leur position durant l'embryogenèse et précisent leur positionnement définitif lors de la formation des organes, en relation avec les axes antéro-postérieur et dorsoventral.
Rôle Fondamental des Gènes Homéotiques
Les gènes homéotiques jouent un rôle essentiel en informant les cellules de leur position durant l'embryogenèse. Ils précisent leur positionnement définitif dans l'embryon au cours de la formation des organes par rapport aux axes antéropostérieur et dorsoventral.
L'évolution aurait conduit à des duplications de gènes du complexe ancestral, donnant naissance soit au complexe Hom-C chez les arthropodes (comme la drosophile), soit au complexe Hox chez un ancêtre des vertébrés proche du chordé actuel, l'Amphioxus.
La Métaphore du Programme Génétique : Une Théorie Reductrice ?
Les découvertes sur le code génétique et la synthèse des protéines ont mené à une théorie générale, parfois appelée le dogme central de la biologie moléculaire. Cette théorie postule que le fonctionnement cellulaire et le développement embryonnaire résultent d'une transmission d'information génétique unidirectionnelle : de l'ADN vers les protéines.
Dans sa forme radicale, cette théorie implique un déterminisme rigoureux où l'organisation spatiale et temporelle d'un organisme est perçue comme l'exécution d'un programme (au sens informatique) inscrit dans les séquences nucléotidiques de l'ADN : le fameux "programme génétique".
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Contourner le Finalisme Apparent
La notion de programme génétique a permis d'éviter les difficultés liées au finalisme apparent des phénomènes biologiques. En 1961, Ernst Mayr affirmait que les découvertes sur la structure de l'ADN et sur le code génétique permettaient de donner un contenu mécanique à la notion d'"idée directrice" utilisée par Claude Bernard pour expliquer le développement orienté vers le futur d'un embryon. Mayr reprenait la notion de téléonomie pour désigner une finalité mécanique non intentionnelle, où l'exécution mécanique d'un programme remplaçait la téléologie classique.
Une Généralisation Abusive ?
Mayr a peut-être précipité les choses. Son article montre comment, à partir des découvertes des années 1950, une théorie globale de la biologie a été construite sur la base d'une généralisation abusive à tous les processus du développement embryonnaire, encore largement inconnus. Cette généralisation était rendue possible par une analogie trompeuse avec un programme d'ordinateur, reposant sur une confusion entre codage et programme.
Le code génétique ayant été déchiffré, les propriétés d'un programme d'ordinateur ont été attribuées sans justification aux séquences nucléotidiques des gènes codant pour les protéines.
L'Influence de la Théorie Biologique
L'article de Mayr et les ouvrages qui ont suivi ont joué un rôle déterminant dans la fixation de la théorie biologique. Jacques Monod et François Jacob ont repris ces notions, complétées par le schéma néo-darwinien de la théorie synthétique de l'évolution.
L'Embryon : Un Individu en Devenir
La question de la nature de l'embryon, s'il s'agit d'un être humain à part entière ou d'un simple amas de cellules, suscite de nombreux débats.
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Individualité et Continuité
L'individualité d'un être vivant s'inscrit dans le temps, avec une naissance, un développement et une mort. Dans le cas de l'embryon humain, la fécondation donne naissance à une nouvelle entité, différente des éléments dont elle provient. Le zygote devient un organisme complet, avec des propriétés qui ne sont pas celles du spermatozoïde et de l'ovule. Il y a à la fois continuité et différence, transmission de la vie et apparition d'une vie nouvelle.
Un Organisme en Changement Constant
L'embryon est un organisme continu et différencié, en changement permanent. Entre l'œuf unicellulaire et le fœtus, il semble difficile de percevoir une identité. L'homme connaît une morphogenèse, un changement continuel de sa forme. Or, ces changements sont effectués par l'embryon lui-même, par son organisation interne. L'embryon a en lui-même le principe de son changement, ce qui le distingue d'un objet.
La Question du Respect
La question du respect dû à l'embryon est complexe. Est-ce qu'un être qui mesure un centimètre de long est moins respectable qu'un être qui en mesure cinquante ?
Le Droit et l'Embryon
Le droit s'intéresse également à la question de l'embryon. La plupart des spécialistes situent le début du développement individuel de l'embryon à l'apparition de la gouttière primitive, vers le 15e jour après la fécondation.
La Commission Warnock, en Grande-Bretagne, a introduit le terme "d'être humain potentiel" pour justifier la limite de la recherche sur l'embryon à 14 jours. L'ambiguïté du rapport Warnock consiste à identifier l'individualité de l'embryon à un moment particulier de son développement, l'apparition de la gouttière primitive.
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La Notion de Préembryon
La notion de préembryon est apparue dans la littérature scientifique en 1985. Elle désigne "la collection des cellules qui se divisent jusqu'à l'apparition de la ligne primitive". Cette notion permet de sortir le jeune embryon de la communauté des hommes, protégés par les principes éthiques et juridiques de respect de la personne humaine.
Le Projet Parental
La notion de projet parental, apparue en droit en 1994, permet de prévoir le destin des embryons surnuméraires issus de la fécondation in vitro. Tant que les parents ont un projet parental, l'embryon est conservé et protégé. Cette notion transforme radicalement notre rapport à l'embryon humain : il n'est plus un être individuel, mais seulement une idée abstraite contenue dans les représentations de ses parents.
L'Histoire de Tom Pouce
Le Professeur Jérôme Lejeune racontait l'histoire de Tom Pouce pour illustrer le développement embryonnaire. À un mois, l'embryon mesure quatre millimètres et demi. Son cœur bat déjà, ses bras, ses jambes, sa tête, son cerveau sont déjà ébauchés. À deux mois, il mesure trois centimètres. Tout est en place et ne fera plus que grossir.
Gamètes, Fécondation et Zygote
Les gamètes sont les cellules de la reproduction. Ils portent le patrimoine génétique de la personne qu'ils composent. La fécondation se produit lorsque les deux gamètes s'unissent, fusionnant leurs patrimoines génétiques et formant les pronucléi de l'embryon. Dès la fécondation, il y a un nouvel ADN, unique, spécifique, singulier. Le zygote est le premier stade du développement de l'embryon.
Étapes du Développement Embryonnaire
L'embryon passe par plusieurs étapes : cellule-œuf ou zygote, morula, blastocyste… jusqu'à la 8e semaine, où l'on parle de fœtus. Le zygote se divise et se déplace dans la trompe utérine pour s'implanter dans l'utérus. Vers le 4e jour, les cellules commencent à se différencier. Le 5e jour, l'embryon devient un blastocyste.
Fœtus
L'enfant in utero est appelé fœtus à partir de la 8e semaine de grossesse. À ce stade, toutes les structures majeures sont présentes.
Organisme vs Amas de Cellules
Un organisme est un être vivant, organisé, doué d'une certaine autonomie. Un amas est une accumulation de choses formant une masse confuse.
La Connaissance de l'Embryon et ses Enjeux
La mise au jour de l'embryon humain fut une étape importante du développement de la science et de la connaissance. En devenant capable de concevoir l'embryon en laboratoire, les scientifiques donnèrent à l'humanité un pouvoir inégalé : celui de connaître dans le détail le processus de développement du début de la vie humaine. Cette connaissance se fit pourtant au prix de la manipulation et de la destruction de cette même vie.
Spécificités du Développement Embryonnaire : L'ADN et les Rétrotransposons
Le développement de l'embryon présente de nombreuses spécificités. Des chercheurs ont mis en évidence un état de l'ADN inhabituel, spécifique au début du développement embryonnaire, s'accompagnant de l'activation de séquences génétiques d'origine virale généralement "éteintes" : les rétrotransposons endogènes.
Les Rétrotransposons Endogènes
Notre génome est pour moitié composé de séquences d'ADN inactives, parmi lesquelles on trouve des séquences ancestrales d'origine virale : les rétrotransposons endogènes. Ces séquences semblent "se réveiller" lors des premières étapes du développement embryonnaire.
Ce phénomène n'est pas sans conséquence : les rétrotransposons activés peuvent se multiplier, se déplacer et s'insérer dans différents endroits du génome, au risque de compromettre l'intégrité du patrimoine génétique de l'embryon et d'être à l'origine de cancers ou de défauts d'implantation de l'embryon pendant la grossesse.
Un État Atypique de l'ADN
Les chercheurs ont mis en évidence un état inhabituel de l'ADN, permettant l'expression de séquences qui sont le plus souvent totalement inactives. La reprogrammation cellulaire qui suit la fécondation s'accompagne d'une réactivation des rétrotransposons. Le phénomène est de courte durée puisqu'il prend fin dès lors que l'embryon est implanté dans la muqueuse utérine.
Cette activation des rétrotransposons est mise en œuvre par une nouvelle classe de très petits ARN, plus petits encore que les microARN ou ARN interférents déjà connus.
Implications pour la Recherche
Cette étude apporte de nouveaux éclairages sur la régulation de l'expression des gènes lors des premiers stades embryonnaires. Mieux comprendre les mécanismes qui conduisent au réveil des rétrotransposons pourrait permettre d'expliquer le développement de certaines tumeurs ou de certains défauts liés à l'infertilité.
Syndromes Dysmorphiques et Gènes du Développement
Les études d'enfants atteints de syndromes dysmorphiques permettent d'envisager un diagnostic étiologique, un pronostic et une prise en charge adaptés, ainsi qu'un conseil génétique dans la famille. Ces syndromes correspondent à des anomalies du développement embryonnaire d'origine génétique. Les analyses génétiques permettent l'identification de gènes impliqués dans le développement embryonnaire.
Gènes Impliqués dans le Développement
Les gènes impliqués dans le développement peuvent être de structure, de fonction ou de famille très variées, comme des ligands, des récepteurs, des transporteurs d'anions, des molécules d'adhésion cellulaire ou encore impliqués dans la transduction du signal.
L'étude de mutants de drosophile a permis de distinguer trois groupes de gènes impliqués dans le développement embryonnaire (gap, pair-rule, polarité segmentaire). La plupart de ces gènes codent pour des facteurs de transcription.
Facteurs de Transcription
Les facteurs de transcription régulent l'expression des gènes en se liant par des motifs spécifiques à l'ADN. Le niveau principal de contrôle de l'expression des gènes se situe au niveau de la transcription, et les facteurs de transcription régulent le développement embryonnaire par le contrôle de gènes cibles.
Anomalies du Développement et Mutations Génétiques
La reconnaissance clinique de syndromes dysmorphiques et malformatifs chez l'enfant a permis d'identifier des mutations dans de nombreux gènes du développement codant pour des facteurs de transcription chez l'homme.
Structure des Facteurs de Transcription
Les facteurs de transcription sont caractérisés par des séquences d'acides aminés conservés parmi les espèces, des domaines spécifiques de liaison à l'ADN avec des motifs caractéristiques et, dans la plupart des cas, une activité fonctionnelle sous forme dimérique. Un facteur de transcription se compose généralement d'un domaine de liaison à l'ADN et d'un domaine d'activation de la transcription.
Classification des Facteurs de Transcription
Les facteurs de transcription peuvent être classés sur la base de leurs motifs structuraux qui se lient à l'ADN, dont les plus fréquents sont : doigt de zinc, homeodomaine, glissière de leucine, hélice-tour-hélice, boîtes HMG et boîtes T.
Gènes Hox
Les gènes Hox, remarquablement conservés dans l'évolution, ont une expression spatio-temporelle colinéaire du développement de l'axe antéro-postérieur de l'embryon, notamment au cours du développement des membres. Des mutations des gènes Hox peuvent entraîner le développement de pattes à la place d'antennes chez la mouche. Ces gènes se caractérisent par un homéodomaine carboxy-terminal qui correspond à un motif de 60 AA se fixant à l'ADN. Chez la drosophile, le complexe Hom-C se répartit en deux groupements, bithorax et antennapedia. Chez les vertébrés, il existe 39 gènes HOX organisés en quatre complexes (HOXA, HOXB, HOXC, HOXD).
Mutations des Gènes Hox et Pathologies
Le rôle clé de la morphogenèse a longtemps fait suspecter le rôle pathogène de mutations des gènes HOX dans des phénotypes malformatifs sévères chez l'homme et chez la souris. Le gène HOX D13 a été impliqué dans la synpolydactylie (syndactylie type II) chez l'homme par un mécanisme de gain de fonction avec expansion d'une polyalanine dans la région amino-terminale du gène en dehors de l'homéodomaine. Des expansions de groupement alanine ont également été décrites dans des syndromes humains liés à d'autres facteurs de transcription comme CBFA1 ou ZIC2.
Gènes MSX2 et EMX2
Le premier exemple en pathologie humaine d'une mutation dans un gène à homéodomaine fut l'identification d'une mutation du gène MSX2 dans une famille où ségrégeait une craniosténose type Boston. Certains patients atteints de schizencéphalie sont porteurs de mutations du gène EMX2, un gène à homéoboîte impliqué dans le développement du système nerveux central.
Gènes TBX5 et TBX3
Le syndrome de Holt-Oram, qui associe des malformations cardiaques et des anomalies du rayon radial des membres supérieurs, est dû à des mutations dans le gène TBX5. Des mutations ont été identifiées dans un autre gène de cette famille, TBX3, dans un syndrome rare associant des anomalies des extrémités, de l'appareil génital et des glandes mammaires. Le gène TBX1 est impliqué dans le déterminisme de la microdélétion 22q11.2.
Gènes PAX
L'identification initiale des facteurs de transcription comme gènes du développement a révélé que la plupart d'entre eux se liaient à l'ADN par le domaine homéo de 61 acides aminés ou par un domaine de 128 AA (domaine paired). Les gènes contenant des domaines paired ont été dénommés gènes PAX. La famille de gènes PAX a été identifiée par homologie avec des gènes de segmentation de la Drosophile. Chez la souris et l'homme, 9 gènes PAX ont été identifiés et dénommés PAX1 à PAX9. Cinq gènes PAX sont actuellement connus pour être impliqués dans des dysmorphies chez l'homme (PAX2, PAX3, PAX6, PAX8, PAX9).
Syndrome de Waardenburg
Des mutations dans le gène Pax3 sont responsables du mutant Splotch chez la souris, qui associe anomalies de la pigmentation et défauts de fermeture du tube neural. La reconnaissance du phénotype murin a permis d'identifier des mutations dans le gène homologue humain PAX3 chez des patients atteints de syndrome de Waardenburg de type 1 (SW1). Le SW3 (ou syndrome de Klein-Waardenburg) associe au phénotype de SW1 des anomalies des membres supérieurs et est maintenant connu comme étant lié à des mutations de PAX3. Le SW de type 2 est lié dans certains cas à des mutations du gène MITF.
Syndrome de Rubinstein-Taybi
Le syndrome de Rubinstein-Taybi (SRT) se caractérise par un retard de développement psychomoteur, un retard de croissance, des pouces et des gros orteils larges, et une dysmorphie faciale. Des mutations ponctuelles et des délétions ont été mises en évidence dans le gène CBP qui code pour la protéine CREBBP. Des mutations ont plus récemment été identifiées chez des patients dans le gène EP300.
Craniosténoses et Gène TWIST
Parmi les craniosténoses, on peut noter le syndrome de Saethre-Chotzen dû à des mutations du gène TWIST.
Évaluation et Classification des Embryons
Dès la fécondation et jusqu'au transfert dans l'utérus maternel, les embryons suivent un développement qui est évalué par les embryologues.
Critères d'Évaluation
Les embryons sont évalués selon des critères spécifiques, tels que le nombre de cellules, leur apparence et leur taux de division.
Classification des Embryons
Les embryons sont classés selon leur qualité, de A à D. Le blastocèle (la cavité interne), la zone pellucide (couche externe qui entoure l’embryon) le trophectoderme (couche de cellules externe qui entourent le blastocyste et conduira au placenta) et la masse cellulaire interne (petit groupe de cellules à partir desquelles le fœtus prend son origine) sont aussi évalués.
Importance de l'Évaluation
La classification définitive et les différentes évaluations qui se feront durant le développement sont un outil servant à évaluer la qualité du développement et ses possibilités de gestation. Cependant, ni un embryon de type A ne garantit le succès, ni un embryon de type D ne garantit l'échec.
L'Embryon : Une Vie à Part Entière ?
Selon le docteur Henri Bléhaut, "dès le début de la conception, l'embryon est un organisme organisé. Dès la première cellule, l'intégralité de son code génétique est inscrit et restera inchangé jusqu'à sa mort".
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