L'identification de l'étiologie d'une déficience intellectuelle (DI) est une question primordiale. Elle seule permet d’apporter des éléments de réponse au « pourquoi » des parents, d’optimiser la prise en charge des patients, de ne pas passer à côté d’une cause curable et enfin, d’évaluer le risque de transmission dans la fratrie et la famille. Mais l’extrême hétérogénéité clinique et génétique des déficiences intellectuelles rend ce travail difficile et souvent infructueux. Cet article explorera les monosomies et trisomies partielles, des anomalies chromosomiques qui contribuent de manière significative aux déficiences intellectuelles.
Les Causes Environnementales de la Déficience Intellectuelle
Les causes environnementales représentent environ 15 à 20 % des étiologies des DI.
Infections Fœtales
Les infections fœtales dues au cytomégalovirus (CMV), au toxoplasme, aux virus de l’herpès et de la rubéole, etc., augmentent considérablement le risque de déficit neurologique postnatal (OR=2,97 ; IC 95 % [1,52-5,80]). Le CMV est la cause la plus fréquente d’infection congénitale et touche 0,3 à 0,5 % des naissances en Europe de l’Ouest. En France, l’incidence des primo-infections chez les femmes enceintes est de 0,3 à 1,4 %. Le risque de transmission au fœtus dépend essentiellement du statut maternel vis-à-vis du CMV : en cas de primo-infection maternelle, le risque de contamination fœtale est d’environ 30 à 50 %. Ce taux chute à 0,2-2 % lors d’une réinfection. Environ 5 à 10 % des enfants infectés in utero naissent avec des anomalies cliniques : le nouveau-né est hypotrophe, présente un tableau ictéro-hémorragique (hépatosplénomégalie, pétéchies, purpura), il peut être microcéphale et présenter des calcifications intracrâniennes ou des dilatations ventriculaires. Environ 10 à 20 % des nouveau-nés présentant ce tableau décèdent. Les survivants présentent des séquelles neurosensorielles (retard psychomoteur, surdité uni- ou bilatérale, cécité, retard de langage). Cependant, la grande majorité des enfants infectés ne présente aucune symptomatologie à la naissance, mais 5 à 15 % d’entre eux développeront une surdité neurosensorielle, une choriorétinite et une DI. Alors que les conséquences des infections par le virus de la rubéole et par le toxoplasme sont prévenues par le dépistage systématique des séroconversions, inscrit dans la loi, la question du dépistage systématique des séroconversions maternelles à CMV n’est pas encore recommandée. L’infection à CMV peut être détectée dans le sang maternel par une mesure du taux d’anticorps anti-CMV. Cependant, ce test ne permet pas de préciser la date de l’infection, ce qui, en cas de résultat positif, ne permet pas de différencier une infection ancienne (sans risque particulier) d’une primo-infection, dangereuse pour le fœtus.
Exposition In Utero à des Substances Nocives
L’exposition in utero à certaines substances tels que des médicaments (certains anti-épileptiques), l’alcool, le tabac, certaines drogues (cocaïne), ou à d’autres produits neurotoxiques (arsenic, mercure, plomb…) peut altérer le développement du système nerveux central. L’exemple emblématique est celui de l’alcool. L’alcool traverse aisément la barrière placentaire et les concentrations d’éthanol dans le liquide amniotique et chez le fœtus atteignent des valeurs comparables à celles mesurées dans le sang maternel. Par ailleurs, le taux en éthanol dans le lait maternel est de 10 % supérieur à celui dans le sang. Une exposition prénatale à l’alcool peut altérer le développement de tous les organes mais l’éthanol exerce ses principaux effets sur le système nerveux central avec parfois de lourdes conséquences sur le développement psychomoteur de l’enfant. Les manifestations les plus graves de l’exposition prénatale à l’alcool portent le nom de syndrome d’alcoolisation fœtale. Son incidence est estimée entre 0,5 et 3 pour 1 000 naissances. Les effets tératogènes de l’alcool se traduisent par des malformations craniofaciales (de petites fentes palpébrales, un étage moyen de la face plat, un petit nez retroussé, un philtrum convexe lisse et long et une lèvre supérieure fine), un retard de croissance et des troubles cognitifs et du comportement. Le risque d’accoucher d’un enfant de faible poids ou d’un enfant présentant des troubles cognitifs apparaît généralement pour des consommations supérieures ou égales à 20 g par jour. Les nombreuses observations chez l’Homme et les études réalisées dans des modèles expérimentaux ont permis de mieux comprendre les mécanismes de la toxicité de l’alcool sur le cerveau en développement. Au cours du développement cérébral, l’éthanol modifie la prolifération neuronale, il induit également une mort neuronale excessive. De plus, l’éthanol interfère avec diverses étapes de la gliogénèse cérébrale, en particulier, il induit une transformation précoce de la glie radiaire, qui joue un rôle clé dans le développement neuronal, constituant un support dans la migration neuronale au niveau du néocortex ; un tel effet de l’éthanol pourrait être la base des ectopies neuronales et d’autres anomalies corticales souvent décrites chez les enfants de mères consommant de l’alcool. Au niveau moléculaire, l’éthanol interagit avec les récepteurs au glutamate de type N-méthyl-D-aspartate et avec les récepteurs au GABA, deux types de récepteurs clefs dans le développement et le fonctionnement cérébral. L’éthanol induit également un stress oxydatif et interfère avec divers facteurs trophiques. Enfin, des données récentes suggèrent que l’éthanol pourrait altérer la fonction de protéines induites dans la réponse cellulaire au stress.
Encore insuffisamment évalué, le tabac serait responsable de déficits intellectuels et de troubles du comportement. Plus récemment, de nombreuses études ont révélé l’effet délétère des polybromodiphényléthers ou PBDE (molécules synthétiques, retardateurs de flamme, ajoutées comme ignifugeants dans les plastiques, les textiles et les équipements électriques et électroniques) sur le neurodéveloppement de l’enfant. Ces composés bromés, suspectés d’être des perturbateurs endocriniens, seraient également responsables de troubles de développement du système nerveux (autisme, hyperactivité, déficit d’attention, trouble de comportement…).
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Autres Facteurs Environnementaux
La grande prématurité augmente de façon importante le risque de troubles cognitifs. Une plus forte prévalence des malformations congénitales et de déficience intellectuelle est observée en présence de certaines carences nutritionnelles durant la période périconceptionnelle. La grossesse entraîne d’importantes modifications de la fonction thyroïdienne maternelle, susceptibles de favoriser l’apparition d’une hypothyroïdie ou son aggravation, particulièrement en cas de carence iodée ou d’auto-immunité. La synthèse des hormones thyroïdiennes par la thyroïde fœtale débute vers la 20e semaine de gestation, aussi les besoins du fœtus au cours des deux premiers trimestres de grossesse sont assurés par la thyroïde maternelle grâce au passage transplacentaire. De ce fait, une hypothyroïdie maternelle affecte le développement neurologique du nouveau-né et de l’enfant. De nombreuses études ont montré que l’hypothyroïdie au cours du premier trimestre de grossesse était associée à un faible score développemental des enfants durant la première année de vie, à un QI global inférieur de 7 points chez les enfants nés de mères hypothyroïdiennes non diagnostiquées pendant la grossesse en comparaison aux enfants témoins.
L’hyperphénylalaninémie maternelle est une forme rare de phénylalaninémie qui résulte d’une anomalie du métabolisme d’un acide aminé (la phénylalanine). Faute d’enzyme adaptée, la phénylalanine ne peut être détruite et son taux augmente anormalement dans le sang et les urines. En cas de grossesse, l’excès de phénylalanine dans le sang maternel est un puissant agent tératogène pour l’embryon et le fœtus. C’est la raison pour laquelle les enfants nés de mères phénylcétonuriques, dont le régime a été élargi à l’adolescence, présentent une fœtopathie caractérisée par une DI associée à une microcéphalie, un retard de croissance intra-utérin et une dysmorphie faciale rappelant le syndrome d’alcoolisation fœtale. Le retard de développement psychomoteur est d’autant plus sévère que la phénylalaninémie maternelle est élevée. La phénylalanine a un effet toxique tout au long de la grossesse, avec en début de gestation, des perturbations de l’organogenèse responsables des diverses malformations, puis des troubles de la croissance fœtale avec microcéphalie et retard de croissance intra-utérin. Les atteintes cérébrales retrouvées chez ces enfants montrent des anomalies de la myélinisation identiques à celles retrouvées chez les patients phénylcétonuriques. Devant tout enfant présentant un retard mental associé à une microcéphalie, il est absolument indispensable de rechercher une phenylcétonurie maternelle pour, le cas échéant, mettre en place le traitement adéquat et prévenir les risques de récurrence.
De nombreuses observations chez l’Homme et des études menées sur des modèles animaux ont démontré l’effet neurotoxique d’une exposition à des métaux lourds comme le plomb ou le mercure. La toxicité du plomb est connue depuis l’antiquité et le saturnisme aigu touchait autrefois principalement les mineurs et les ouvriers de la métallurgie du plomb, ceux qui utilisaient de la vaisselle de plomb et les ouvriers sertissant au plomb, les vitraux. Si le taux de saturnisme a considérablement décru parmi les professionnels, cette maladie affecte d’autres populations, en particulier la population infantile des habitats anciens par l’ingestion de plomb sous forme de particule fines ou d’écailles de peinture au plomb. Le système nerveux est particulièrement vulnérable aux effets toxiques du plomb, notamment chez l’enfant où une exposition, même à de faibles doses, peut entraîner des anomalies du développement psychomoteur. En témoignent, chez les enfants intoxiqués, la présence de troubles de l’attention et la diminution des performances intellectuelles. En France, une expertise collective de l’Inserm a estimé en 1999, que 85 000 enfants de 1 à 6 ans étaient encore victimes de ce type de saturnisme. En 2006, ce sont encore 437 nouveaux cas de saturnisme infantile qui ont été repérés en métropole. Outre ses effets sur la production de l’acide delta aminolévulinique déshydratase (ALAD), une protéine essentielle à la biosynthèse de l’hème, élément constitutif de l’hémoglobine, le plomb interfère également avec certains systèmes de neurotransmission. Plusieurs actions pharmacologiques ont été décrites : liaison avec les protéines, action sur la libération de certains neurotransmetteurs (glutamate, dopamine), action sur les canaux calciques voltage-dépendants et ceux liés au récepteur glutamatergique de type N-méthyl-D-aspartate (NMDA), action sur la protéine C et sur le métabolisme énergétique de la mitochondrie. Enfin, des effets délétères du plomb sur la différenciation astrocytaire ont également été observés.
Le traumatisme crânien de l’enfant est fréquent, le plus souvent causé par des accidents de la voie publique (60 % des cas), des chutes (25 %) ou des accidents de sport pour les 15 % restants. Il est la première cause de mortalité chez les moins de 15 ans et l’une des principales causes de handicap avec de multiples séquelles cognitives. Après un traumatisme crânien sévère, une perte d’une quinzaine de points de QI, en moyenne, est observée chez l’enfant. Des résultats récents montrent un QI inférieur de 18 à 26 points 10 ans après un traumatisme sévère survenu chez des enfants de 2 à 7 ans par rapport au groupe contrôle. Parallèlement, d’autres fonctions cognitives sont également altérées : la mémoire à court et à long terme, de travail et la mémoire prospective.
Plusieurs études convergent pour suggérer un impact des facteurs psychosociaux et économiques (stress maternel, statut socio-économique de la famille, manque de cohésion sociale, maltraitance) sur la survenue d’un déficit intellectuel. Pour se développer au mieux, les enfants ont besoin de trouver dans leur entourage, parental ou autres, un soutien émotionnel et une stimulation cognitive. Contrairement aux facteurs organiques, les facteurs psychosociaux apparaissent d’autant plus importants qu’on se situe dans le cadre de la déficience légère. Par exemple, une étude finlandaise a établi une corrélation positive entre le niveau d’instruction des parents, leur statut socio-économique et la prévalence de DI. De même, une étude américaine a montré que des enfants nés de mères avec moins de 12 années de scolarisation ont un risque 7 fois plus élevé de présenter un retard cognitif comparé à ceux nés de mères ayant suivi des études supérieures.
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Anomalies Chromosomiques et Déficience Intellectuelle
On estime qu’environ 1/3 des 25 000 gènes humains sont exprimés au niveau du cerveau, participant à son développement et fonctionnement. Tous les modes de transmission mendéliens (autosomique ou lié au chromosome X, dominant ou récessif) et non mendéliens (c’est-à-dire sans altération de la séquence du génome nucléaire) sont décrits. Les anomalies chromosomiques sont l’étiologie la plus fréquente de la DI. Elles sont observées dans 0,7 % des naissances vivantes, et concernent environ 16 % des DI sévères et 5 % des DI légères. Il s’agit de modifications du nombre de chromosomes par perte ou gain d’un chromosome complet (aneuploïdie), ou d’anomalies de structures telles que des délétions, duplications, dérivés de translocations ou d’inversions. L’aneuploïdie est un phénomène fréquent lors de la conception et on estime à 25 % le taux de blastocystes présentant une formule chromosomique anormale. Les DI causées par les anomalies de structures sont la plupart du temps syndromiques et caractérisées par des atteintes multisystémiques. C’est la raison pour laquelle Schmickel introduit dès 1986 la notion de « syndrome de gènes contigus » pour expliquer l’ensemble des signes cliniques caractéristiques d’une microdélétion hémizygote. Il propose que le phénotype observé chez ces patients résulte de l’haploinsuffisance de l’ensemble des gènes contenus dans le segment délété.
Définition des Monosomies et Trisomies Partielles
Par définition, les anomalies de nombre affectent le nombre des chromosomes et non leur structure. Suivant le stade du développement embryonnaire où elles se produisent, ces anomalies peuvent être retrouvées de façon homogène, dans toutes les cellules de l’organisme, ou en mosaïque, c’est-à-dire que dans certaines.
- Monosomie partielle : La monosomie partielle se produit lorsqu'une partie d'un chromosome est manquante. Cela peut résulter d'une délétion, où un segment d'un chromosome est perdu, ou d'une translocation déséquilibrée, où une partie d'un chromosome est attachée à un autre chromosome, entraînant la perte de matériel génétique.
- Trisomie partielle : La trisomie partielle se produit lorsqu'une partie d'un chromosome est présente en trois copies au lieu de deux. Cela peut résulter d'une duplication d'un segment chromosomique ou d'une translocation déséquilibrée, où une partie d'un chromosome est attachée à un autre chromosome, entraînant un excès de matériel génétique.
Ces anomalies peuvent affecter le développement normal et entraîner une variété de problèmes de santé, y compris la déficience intellectuelle. La gravité des symptômes dépend de la taille et du contenu génétique du segment chromosomique affecté.
Exemple de Monosomie Partielle : Syndrome de Monosomie 18p
L'incidence du syndrome de monosomie 18p est estimée à environ 1:50 000 naissances vivantes. Les signes cliniques du syndrome de monosomie 18p sont non spécifiques et varient considérablement d'un patient à l'autre en fonction de la taille de la délétion et des points de rupture spécifiques. Les caractéristiques les plus courantes sont un retard global de développement, une déficience intellectuelle modérée à sévère et une petite taille. Des mouvements anormaux à type de dystonie et d'hypotonie ont été fréquemment rapportés. Une dysmorphie faciale (visage rond, épicanthus, strabisme, ptosis, hypertélorisme, philtrum court et proéminent, commissures de lèvres tombantes, oreilles proéminentes et antihélix hypoplasique) est souvent présente, tout comme une microcéphalie, une micrognathie, des anomalies dentaires et un cou court. Des anomalies de la substance blanche ont été décrites dans plus de 50 % des cas, des anomalies de l'hypophyse et une holoprosencéphalie dans 10 à 15 % des cas. Dans deux tiers des cas, le syndrome de monosomie 18p est dû à une simple délétion terminale survenant de novo. Dans les autres cas, les facteurs possibles sont les suivants : une translocation de novo avec perte de 18p, une mauvaise ségrégation d'une translocation ou d'une inversion parentale, ou un chromosome 18 en anneau. Des cas de transmission parentale d'un syndrome 18p- ont été décrits. Dans environ la moitié des cas, le point de rupture se situe dans la région centromérique, tandis que dans les autres cas, les points de rupture sont répartis sur l'ensemble de la région 18p. Le risque de récurrence au sein d'une fratrie est faible en cas de délétions et de translocations de novo, mais il est important en cas de réarrangement présent chez l'un des parents.
Mécanismes Génétiques
Les monosomies et trisomies partielles peuvent survenir par divers mécanismes génétiques :
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- Délétions : Perte d'un segment de chromosome.
- Duplications : Présence d'une copie supplémentaire d'un segment de chromosome.
- Translocations : Transfert d'un segment de chromosome à un autre chromosome non homologue. Si la translocation est déséquilibrée, elle peut entraîner une monosomie partielle (si un segment est perdu) ou une trisomie partielle (si un segment est dupliqué).
- Inversions : Retournement d'un segment de chromosome sur lui-même. Si une inversion se produit dans un chromosome et qu'un crossing-over se produit pendant la méiose, cela peut entraîner des délétions ou des duplications dans les chromosomes descendants.
- Chromosomes en anneau : Formation d'un chromosome circulaire après la perte des extrémités. Cela peut entraîner la perte de gènes essentiels situés aux extrémités du chromosome.
Diagnostic et Conseil Génétique
Le diagnostic des monosomies et trisomies partielles repose généralement sur l'analyse chromosomique, telle que le caryotype ou l'analyse chromosomique sur puce à ADN (ACPA). L'ACPA est particulièrement utile pour détecter les petites délétions et duplications qui peuvent ne pas être visibles sur un caryotype standard.
Le conseil génétique est essentiel pour les familles touchées par ces anomalies. Il permet d'évaluer le risque de récurrence dans les grossesses futures et de discuter des options de dépistage prénatal ou de diagnostic prénatal.
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