Introduction
Le cancer, une maladie caractérisée par une prolifération cellulaire incontrôlée, résulte d'une accumulation de mutations génétiques et d'altérations métaboliques. Comprendre ces mécanismes est crucial pour développer des stratégies thérapeutiques et nutritionnelles efficaces. Cet article explore l'orientation métabolique particulière des cellules cancéreuses vers la voie du lactate, un phénomène connu sous le nom d'effet Warburg, et ses implications, notamment en matière de nutrition équine.
Caractéristiques des Cellules Tumorales
Les cellules tumorales présentent des caractéristiques distinctes qui les distinguent des cellules normales. Elles échappent aux contrôles du cycle cellulaire, maintiennent des voies de signalisation intracellulaire favorables à la prolifération, et peuvent se répliquer indéfiniment. De plus, elles évitent l'apoptose (mort cellulaire programmée) et l'action des cellules immunitaires, modifiant leur micro-environnement pour favoriser leur croissance, par exemple en stimulant la vascularisation.
L'accumulation de mutations est un processus clé dans la tumorigenèse. L'ADN génomique est constamment soumis à des modifications d'origine interne (dépurinations, espèces réactives de l'oxygène) et externe (radiations, molécules génotoxiques). Bien que les mécanismes de réparation de l'ADN soient essentiels pour maintenir l'intégrité cellulaire, les cellules tumorales résultent de l'accumulation de ces mutations. Ces mutations peuvent être ponctuelles, mais aussi des modifications plus importantes comme les fusions de gènes résultant de réarrangements chromosomiques. La chromothripsis, caractérisée par de multiples cassures double brin dans une région chromosomique, est un autre mécanisme menant à l'accumulation rapide d'anomalies génétiques.
Altération de l'Intégrité de l'ADN et Conséquences Métaboliques
L'atteinte de l'intégrité de l'ADN, notamment des gènes oncogènes et anti-oncogènes, est un événement central dans la transformation cancéreuse. L'altération du gène p53, par exemple, entraîne des changements importants en matière de métabolisme et de physiologie.
Physiologie
En cas d'atteinte du gène p53, on observe une absence d'inhibition de la prolifération cellulaire et une inhibition de la stimulation de l'autophagie (processus par lequel la cellule dégrade ses propres composants pour produire de l'énergie).
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Métabolisme du Glucose
Les cellules cancéreuses présentent une augmentation de la transcription des gènes codant pour les transporteurs de glucose GLUT-1 et GLUT-4, facilitant l'entrée du glucose dans les cellules. On observe également une augmentation de l'activité de l'hexokinase et de la phosphoglycérate mutase.
L'augmentation de la quantité de fructose-6-P et de glycéraldéhyde diminue la conversion du ribose-5-P issu de la voie oxydative des pentoses à partir du ribose-5-P. La partie non oxydative de la voie des pentoses est accélérée, ce qui augmente la production de précurseurs des acides nucléiques, nécessaires à la production d'ARN messagers et d'ADN pour la multiplication cellulaire.
La diminution de l'inhibition de la phosphofructokinase favorise la glycolyse. La diminution de la G6PD, première enzyme dans la voie des pentoses phosphates, limite le passage du glucose par cette voie, favorisant la production d'énergie par la glycolyse. L'augmentation des LDH (Lactate Déshydrogénase) permet la réduction du pyruvate en lactate. Ainsi, une grande proportion du glucose est convertie en acide lactique.
Métabolisme des Acides Gras
L'augmentation de la production de malonyl CoA par l'Acétyl CoA Carboxylase inhibe le transporteur Carnitine Palmitoyl Transferase 1, qui est essentiel pour l'entrée des acyl CoA dans la mitochondrie, où ils sont utilisés pour produire de l'énergie.
Orientation Vers la Voie Anaérobie
L'orientation vers la voie anaérobie de la production d'énergie par le glucose est également influencée par la localisation et la taille de la tumeur.
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Réparation de l'ADN et Points de Contrôle du Cycle Cellulaire
Pour laisser le temps à la cellule de réparer son ADN, le cycle cellulaire doit être stoppé avant la réplication. C’est ce que réalise p53, un facteur de transcription. Habituellement, il est dégradé après ubiquitinylation à la suite de son association avec MDM2. Dans des conditions cellulaires normales, sans stress particuliers, MDM2 provoque l’inactivation et la dégradation de p53 de multiples manières. Lorsque des lésions endommagent l’ADN, les voies de signalisation activées inhibent MDM2 permettant à p53 d’agir en stoppant le cycle cellulaire.
L'instabilité du génome peut aussi provenir de dysfonctionnements de la mitose si les chromosomes ne sont pas répartis correctement entre les deux cellules-filles ce qui peut mener à une aneuploïdie : un nombre anormal de chromosomes dans les cellules.
Évasion de l'Apoptose
Les cellules meurent normalement par apoptose si elles ne reçoivent pas des signaux de survie de la part de leur environnement (ligands solubles ou composants de la matrice extracellulaire). Les cellules tumorales arrivent à échapper à ces mécanismes d’activation de l’apoptose, souvent par perte de protéines promotrices d’apoptose (qui sont alors considérées comme codées par des gènes suppresseurs de tumeurs). Les cellules tumorales expriment aussi généralement des niveaux élevés de protéines anti-apoptotiques telles BCL-2, BCL-xL ou Mcl-1. Des molécules inhibant BCL-2, BCL-xL ou Mcl-1 sont en cours de tests cliniques pour traiter des cellules tumorales rebelles aux traitements habituels (par exemple le navitoclax).
A la suite de dommages à l’ADN qui ne sont pas réparées suffisamment rapidement, p53 active normalement l’apoptose. p53 est inactivé dans environ 50% des cancers, ce qui veut dire que dans ce cas, les mutations non réparées peuvent s’accumuler dans les cellules tumorales sans que l’apoptose ne soit déclenchée. Signalons que dans les cancers du col de l’utérus, c’est la protéine virale du papillomavirus HPV appellée E6 qui se fixe spécifiquement sur p53 et le fait dégrader par recrutement d’une ubiquitine ligase. Dans d’autres types de tumeurs, c’est un microARN, miR-3151 qui inhibe la production de p53. En plus de l’apoptose, signalons que la ferroptose est aussi parfois inhibée dans les cellules tumorales. La ferroptose est une mort cellulaire par accumulation de peroxides de phospholipides. Cette accumulation peut être provoquée par des ions Fe2+ d’où son nom.
Implications Nutritionnelles pour les Chevaux Atteints de Cancer
La compréhension de ces altérations métaboliques est essentielle pour élaborer des stratégies nutritionnelles adaptées aux chevaux atteints de cancer. L'objectif principal est de fournir un soutien nutritionnel adéquat à l'animal tout en évitant de favoriser la croissance tumorale.
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Minimiser l'Apport de Glucose Facilement Disponible
Étant donné que les cellules cancéreuses ont une forte affinité pour le glucose et l'utilisent de manière prédominante via la glycolyse anaérobie, il est logique de limiter l'apport de glucose facilement disponible dans l'alimentation. Cela peut être réalisé en réduisant la quantité de céréales et d'aliments riches en amidon.
Privilégier les Sources d'Énergie Alternatives
Il est important de fournir des sources d'énergie alternatives que les cellules cancéreuses ne peuvent pas utiliser aussi efficacement. Les graisses, par exemple, peuvent être une excellente source d'énergie pour le cheval, car elles sont métabolisées principalement par la voie oxydative dans les mitochondries. Les fibres, telles que celles présentes dans le foin de bonne qualité, peuvent également être une source d'énergie importante grâce à la fermentation bactérienne dans le gros intestin.
Soutenir le Système Immunitaire
Un système immunitaire fort est essentiel pour lutter contre le cancer. Il est donc important de fournir une alimentation riche en nutriments essentiels, tels que les vitamines, les minéraux et les antioxydants. Les antioxydants peuvent aider à protéger les cellules contre les dommages causés par les radicaux libres, qui sont produits en excès dans les cellules cancéreuses.
Considérer les Besoins Individuels
Il est important de noter que chaque cheval est unique et que ses besoins nutritionnels peuvent varier en fonction du type de cancer, de son stade, de son état général et de son niveau d'activité. Il est donc essentiel de travailler en étroite collaboration avec un vétérinaire et un nutritionniste équin pour élaborer un plan nutritionnel personnalisé.
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