Le cancer colorectal est une pathologie fréquente et grave, mais des progrès significatifs ont été réalisés dans le traitement des métastases, améliorant ainsi la survie des patients. Cet article explore les différentes options thérapeutiques disponibles pour le cancer colique métastatique, en mettant l'accent sur les approches chirurgicales, la chimiothérapie et les thérapies ciblées.
Introduction
Le cancer colorectal est le troisième cancer le plus courant en France. Environ 40 à 60 % des patients développent des métastases après le diagnostic initial. Les métastases hépatiques métachrones surviennent dans environ 15 % des cas dans les cinq ans suivant le traitement de la tumeur colorectale. La prise en charge des métastases est cruciale pour améliorer le pronostic des patients atteints de cancer colorectal.
Diagnostic et Évaluation
Une imagerie de haute qualité est essentielle pour le diagnostic, l'évaluation et le suivi postopératoire des métastases colorectales. Le scanner abdominal spiralé avec injection d'iode et coupes fines est l'examen de référence pour le diagnostic des métastases hépatiques. L'échographie trans-pariétale peut être utile pour caractériser les lésions de petite taille identifiées au scanner. La scintigraphie au FDG (PET scan) est performante pour le bilan d'extension des tumeurs métastatiques, en particulier pour les localisations extra-hépatiques. L'échographie per-opératoire est l'examen le plus sensible pour la détection des métastases hépatiques, notamment les lésions de petite taille.
Traitement Chirurgical des Métastases Hépatiques
L'exérèse chirurgicale des métastases hépatiques est le seul traitement susceptible d'offrir une survie à long terme. La survie à 5 ans après chirurgie varie entre 37 % et 58 %, avec une survie à 10 ans de l'ordre de 20 % à 25 %.
Principes de la Chirurgie Hépatique
L'intervention débute par l'exploration complète de la cavité abdominale, suivie de l'exploration visuelle et manuelle du foie, complétée par une échographie per-opératoire. Tout ganglion suspect doit être prélevé. La chirurgie d'exérèse des métastases hépatiques doit enlever de manière radicale toutes les métastases individualisées sur le bilan morphologique préopératoire, complété par l'échographie per-opératoire. Les zones intéressantes des lésions qui auraient disparu sous chimiothérapie doivent également être réséquées dans la mesure du possible.
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La résection est indiquée seulement si une exérèse complète (R0) ou R1 "de nécessité" est possible, en un ou deux temps. Le nombre de métastases n'est pas en soi un facteur limitant. Une résection atypique (wedge résection) offre les mêmes chances de guérison qu'une hépatectomie réglée.
L'exérèse doit se faire si possible avec une marge de sécurité de foie sain d'au moins 5mm, idéalement 1cm. Une marge de moins d'1cm ou possiblement R1 n'est pas une contre-indication à la résection, surtout si une chimiothérapie adjuvante est réalisée. Plusieurs études ont montré l'absence de différence des taux de rechute entre les patients ayant eu une résection R1 ou R0 si une chimiothérapie adjuvante est réalisée. Le statut BRAFV600E muté n'est pas une contre-indication à la résection car elle permet une amélioration de la survie sans rechute et de la survie globale.
Stratégies Chirurgicales et Timing
La chirurgie hépatique première peut être envisagée si une nécessité diagnostique se présente ou en cas de lésion(s) de petite taille faisant craindre une disparition sous chimiothérapie (lésions de moins de 2 cm). Pour ces petites lésions, il est également possible de mettre en place par voie radiologique un coil qui permettra de repérer le site métastatique à réséquer en cas de réponse majeure ou complète avant de débuter la chimiothérapie. La résection hépatique doit intéresser le site initial de la lésion disparue dans la mesure du possible car une réponse complète histologique est obtenue dans moins de 30 % des cas.
En cas de résécabilité de classe I et si la tumeur primitive est non compliquée et l'état général du patient conservé et sans comorbidité sévère, la possibilité d'une résection en un temps avec anastomose digestive avant l'hépatectomie pourra être envisagée. Discuter une chimiothérapie péri-opératoire par FOLFOX 4 simplifié. Une résection en un temps n'est pas recommandée en cas de tumeur rectale basse. En cas de tumeur du rectum nécessitant une radio-chimiothérapie pré-opératoire, celle-ci doit être réalisée au mieux selon la stratégie PRODIGE 23.
Si résécabilité de classe II, on privilégiera une stratégie d'exérèse différée. La résection du primitif colique peut précéder l’hépatectomie en un temps. La résection hépatique sera en général programmée 2 à 3 mois après l'exérèse colique et encadrée par une chimiothérapie. La stratégie inversée (chirurgie hépatique première éventuellement précédée de CT, et colectomie secondaire) peut être envisagée notamment lorsque la tumeur primitive n'est pas symptomatique. Une chimiothérapie péri-opératoire avant la chirurgie hépatique et après la chirurgie colique est recommandée. Débuter par l'exérèse hépatique puis résection pulmonaire 2 à 3 mois plus tard.
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La progression sous chimiothérapie est un critère pronostic défavorable qui limite l'indication de résection. La résection pourra cependant être discutée notamment en cas de métastase unique progressive après 1 ou 2 lignes de chimiothérapie car elle semble améliorer le pronostic. Si résécabilité de classe I : chirurgie avec curage.
Approches Mini-Invasives
L'exérèse par voie mini-invasive (cœlioscopique ou robot-assistée) est possible dans des centres experts en chirurgie hépatique et mini-invasive avec une diminution de la morbidité et de la durée de séjour et avec un pronostic oncologique similaire à la laparotomie.
Embolisation Portale Préopératoire
L'embolisation portale préopératoire (+/- ligature de la branche portale droite) +/- embolisation sus-hépatique est indiquée si hépatectomie droite avec volume du foie gauche restant < 25 % (si entre 25 % et 40 %, à discuter au cas par cas) et/ou ratio volume de foie restant/poids du corps < 0,5 et/ou hépatopathie sous-jacente. Elle doit être réalisée 30 à 45 jours avant l'hépatectomie. En cas de métastases dans le foie controlatéral et compte tenu du risque de croissance tumorale dans le foie non embolisé, une exérèse chirurgicale (chirurgie en 2 temps) ou un traitement par radiofréquence/micro-onde des lésions du futur foie restant est conseillé avant l’embolisation portale. La littérature est discordante concernant l'arrêt du bévacizumab avant embolisation portale pré-opératoire.
Hépatectomie en Deux Temps
L'hépatectomie en 2 temps est une stratégie chirurgicale qui peut être envisagée dans certains cas.
Intervalle entre Bévacizumab et Chirurgie
Un intervalle libre d'au moins 5 à 6 semaines (2 demi-vies) est nécessaire entre la dernière administration de bévacizumab ou autre molécule anti-angiogénique et la chirurgie (en pratique pas de bévacizumab associé à la dernière cure de chimiothérapie préopératoire).
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Destruction par Radiofréquence/Micro-Onde ou Radiothérapie Stéréotaxique
La destruction par radio-fréquence/micro-onde ou radiothérapie stéréotaxique est une option si moins de 3 cm et moins de 10 métastases.
Chimiothérapie Post-Opératoire
La chimiothérapie post-opératoire est à discuter par LV5FU2 ou FOLFOX 4 simplifié pendant 6 mois si pas de CT préopératoire ou par la CT d’induction ayant permis la résécabilité pendant une durée conduisant à un total de 6 mois péri-opératoires. Lorsqu’un patient a reçu 6 mois ou plus de traitement préopératoire (> 12 cycles), la chimiothérapie adjuvante sera discutée au cas par cas pour un maximum de 3 mois. Cette CT postopératoire doit débuter au maximum dans les 4 à 6 semaines suivant l’intervention. Il n’y a aucun intérêt démontré à réutiliser une biothérapie en post-opératoire même quand le traitement préopératoire s’est montré très efficace.
En cas de disparition de la métastase sous CT et si le site de la lésion disparue ne peut être réséqué, une CT intra artérielle hépatique adjuvante sera discutée en option car elle pourrait réduire le risque de récidive dans les séries rétrospectives. La CT intra-artérielle hépatique post-opératoire est associée à une CT systémique dans les centres experts.
Traitement des Métastases Pulmonaires
Les indications pour les métastases pulmonaires sont les mêmes que pour les métastases hépatiques : chirurgie seulement si exérèse complète possible (métastasectomie de type wedge ou lobectomie sous thoracotomie ou thoracoscopie ou sternotomie). Une CT péri-opératoire est à discuter. Plusieurs options sont possibles : destruction par radiofréquence percutanée ou radiothérapie stéréotaxique ou micro-ondes. Il est possible de combiner ces différentes options selon la position et la taille des métastases pour assurer une ablation/résection de l’ensemble des lésions.
Traitement des Carcinoses Péritonéales
Une résection complète des lésions est recommandée lorsque la carcinose est isolée et d'extension modérée (PCI < 15) chez un malade en bon état général et sans insuffisance viscérale. La cytoréduction sans chimiothérapie intra-péritonéale doit être réalisée par laparotomie xypho-pubienne avec exploration complète de la cavité péritonéale et en centre expert. La CHIP après cytoréduction doit être discuté au cas par cas et réalisée au mieux à la mitomicyne C (MMC) à la dose de 35 mg/m2, en 3 fractions en 90 minutes à 41°. La CHIP avec oxaliplatine et notamment à forte dose sur 30 minutes n'est pas recommandée. Une CT péri-opératoire intraveineuse est à discuter comme pour les métastases hépatiques pour un total n'excédant pas 6 mois.
Autres Localisations Métastatiques
La résection complète est exceptionnellement possible au niveau des ganglions, du cerveau et des surrénales. La chirurgie de debulking n'a pas d'indication. Les traitements locorégionaux (radiothérapie, radiofréquence) peuvent être discutés en centre experts, seuls ou en complément de la résection chirurgicale, lorsque la maladie est oligo-métastatique et le pronostic relativement bon. Une radiothérapie postopératoire en condition stéréotaxique du lit opératoire est recommandée après résection de métastase cérébrale. L'irradiation de l'encéphale en totalité après résection n'est pas indiquée sauf en cas d'atteinte cérébrale diffuse.
Pour les métastases ovariennes, une ovariectomie à visée symptomatique (et si possible préventive, sans attendre la survenue des symptômes) peut être proposée même en cas d'autres métastases extra-ovariennes non résécables compte tenu de la chimio-résistance de cette localisation. En cas de résection à visée curative, la CHIP prophylactique n'est pas recommandée malgré un risque de lésions péritonéales synchrone de 50 %. La CHIP peut être discutée au cas par cas et notamment chez les patients à haut risque de récidive péritonéale (tumeurs mucineuses, tumeurs BRAF V600E muté, cellules indépendantes…), hors essai thérapeutique, si discutée en RCP en pré-opératoire en centre expert et à condition d'avoir une morbidité attendue faible, après une chirurgie d'exérèse complète, en utilisant la mitomycine C. Après résection complète des métastases ovariennes ou péritonéales, une chirurgie de « second look » n'est pas recommandée.
Chimiothérapie et Thérapies Ciblées
La chimiothérapie reste un pilier du traitement des cancers colorectaux métastatiques. Les principales molécules utilisées sont le 5-fluorouracile (5FU), l'oxaliplatine et l'irinotécan. Les thérapies ciblées, comme le bévacizumab, le cétuximab et le panitumumab, bloquent des mécanismes précis de la cellule cancéreuse.
Stratégies de Chimiothérapie pour les Métastases Résécables
Pour les métastases pouvant devenir résécables en cas de réponse majeure, il est recommandé de privilégier un protocole de CT donnant un taux de réponse élevé (réponses objectives selon les RECIST1.1) dans l'optique d'une résécabilité secondaire : tri-CT ou bi-CT plus biothérapie. Quatres essais de phase III ayant inclus des patients non sélectionnés sur la résécabilité secondaire ont objectivé des taux de réponse objective RECIST plus élevés avec une bi-CT associée au cétuximab qu’avec une bi-CT associée au bévacizumab, en l’absence de mutation RAS. Des essais de phase II randomisés ont objectivé, chez des patients sélectionnés, potentiellement résécables de métastases limitées au foie, des taux de réponses proches de 80 % et des taux de résection secondaire de 25 % avec une bi-CT associée au cétuximab, jusqu’à 60 % avec une tri-CT associée au cétuximab ou au panitumumab (RAS non mutés) et 50 % avec une tri-CT associée au bévacizumab.
En cas de tumeur RAS/BRAF WT colique gauche, un essai de phase III ayant comparé un doublet (FOLFOX) versus un triplet de chimiothérapie (FOLFOXIRI) associé à un antiEGFR (panitumumab) pour des cancers RAS/BRAF WT colique gauches, a objectivé des taux de réponse RECIST1.1 et une résécabilité secondaire et une SSP similaires. Il n’est donc pas necessaire d’intensifier la chimiothérapie avec un triplet dans cette situation favorable aux antiEGFR. En cas de mutation BRAF V600E, les antiEGFR ne sont pas l’option à privilégier. Dans cette situation (et en l’absence de statut dMMR/MSI, présent dans 20 à 40 % des cas de tumeur BRAF muté), l’association encorafenib + cetuximab + FOLFOX est recommandée en 1ère intention.
En cas de tumeur dMMR et MSI (y compris BRAF muté) et compte tenu des résultats très favorables en termes de SSP et de contrôle prolongé de la maladie par le pembrolizumab en monothérapie, ce traitement devra être proposé et la résection chirurgicale des métastases ne devra pas être systématique lorsqu’elle devient possible (notamment lorsque le risque opératoire est élevé : patients âgés avec comorbidités). En effet, des réponse complète (10 %) et des réponses partielles (30 %) prolongées de nombreuses années sont possibles. En cas de contrôle prolongé de la maladie le pembrolizumab doit être arrêté à 35 cycles.
En cas de métastases non résécables traitées par CT avec une réponse permettant d'envisager secondairement une résection, la morbidité de l'hépatectomie est majorée après 6 cycles. Un IMC > 27 et un diabète augmentent le risque de stéatohépatite.
Immunothérapie
L'immunothérapie est un traitement qui vise à restaurer le système immunitaire pour détruire les cellules cancéreuses. Un déficit du système de réparation des mésappariements de l'ADN est présent chez 4 % à 7 % des patients pris en charge pour un cancer colorectal métastatique. Il arrive que les cellules cancéreuses, et particulièrement en cas de tumeur MSI, parviennent à « endormir » le système immunitaire. Les lymphocytes T sont alors inactifs et le cancer peut se développer. L’immunothérapie consiste à « réveiller » le système immunitaire du patient par une inhibition des points de contrôle (immune check point inhibitors) pour qu’il détruise les cellules cancéreuses. Une simple immunothérapie par pembrolizumab (anticorps anti-PD1) a déjà fait la preuve de son efficacité et a obtenu une autorisation de mise sur le marché dans l’indication du cancer colorectal métastatique MSI/dMMR.
Nouvelles Approches Thérapeutiques
Anticorps Conjugués
Les anticorps conjugués représentent une nouvelle classe de traitements anticancéreux. Le trastuzumab déruxtécan (Td) est un anticorps conjugué formé par un anticorps monoclonal anti HER2, le trastuzumab couplé à une molécule de chimiothérapie, inhibiteur de topoisomérase I, le déruxtécan. Des données rapportées dans une étude de phase I, DESTINY-CRC01, menée chez des patients atteints d’un cancer colorectal métastatique surexprimant HER2 pré-traités, ont conduit à la mise en place de l’étude randomisée de phase II, DESTINY-CRC02, dont les premiers résultats ont été présentés lors du congrès de l'ASCO. Les résultats de cette étude rapportent un taux de réponse objective, critère principal, de 37,8% dans le bras 5,4 mg/kg et de 27,5 % dans le bras 6,4 mg/kg. Le contrôle de la maladie était respectivement de 86,6 et 85%. Les médianes de survie sans progression étaient de 5,8 mois (groupe 5,4 mg/kg) et 5,5 mois (groupe 6,4 mg/kg).
SOLSTICE : Association de Chimiothérapie et Bévacizumab
L'objectif de l’essai de phase III, SOLSTICE, était de comparer les effets de l’association trifluridine/tipiracil-bévacizumab (FTD/TPI+bev) à la combinaison capécitabine-bévacizumab (capé+bév), en 1ère ligne chez 856 patients atteints d’un cancer colorectal métastatique non éligibles à une chimiothérapie intensive (doublet ou triplet de chimiothérapie ± thérapie ciblée). L’analyse de la survie globale rapporte des médianes comparables dans les deux groupes, de 19,74 mois dans le groupe FTD/TPI+bev et de 18,59 mois dans le groupe capé+bév.
Surveillance Post-Chirurgicale
La nécessité d'une surveillance après la chirurgie d'un cancer colorectal est actuellement démontrée. Cette attitude permet une diminution d'environ 10% du taux de mortalité à une distance de 5 ans après chirurgie. Les modalités de surveillance d'un cancer colorectal opéré ont fait l'objet d'une conférence de consensus en 1998 en France, dont les recommandations ont été récemment mises à jour.
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