Introduction
L'atrésie folliculaire est un processus essentiel et naturel dans le système reproducteur féminin. Elle se réfère à la dégénérescence des follicules ovariens qui ne parviennent pas à maturité et ne libèrent pas d'ovule. Bien que ce phénomène puisse sembler contre-intuitif, il est crucial pour maintenir un système reproducteur sain et assurer la sélection d'ovocytes de qualité.
Qu'est-ce que l'atrésie folliculaire?
L'atrésie folliculaire est la dégénérescence des ovocytes qui ne se transformeront pas en ovule dans les ovaires des métazoaires. Elle consiste en une rupture des follicules ovariens. Plus précisément, c'est un processus du cycle menstruel qui consiste en la dégénérescence et la réabsorption des follicules ovariens avant qu'ils n'atteignent la maturité.
Ce processus est une dégénérescence naturelle de certains follicules ovariens qui a lieu à tous les stades de développement de l'individu. Elle est connue chez tous les mammifères. Dans le cycle normal d'une femme, plusieurs follicules ovariens se développent, mais un seul d'entre eux atteindra le stade final de maturation et libérera l'ovule de l'intérieur pendant la phase d'ovulation. Les follicules ovariens restants qui ont commencé leur développement, mais n'ont pas atteint la maturité, dégénèrent par le processus d'atrésie.
Le développement folliculaire et l'ovogenèse
Pour comprendre l'atrésie folliculaire, il est essentiel de connaître le développement folliculaire et l'ovogenèse.
Follicules ovariens
Les follicules ovariens sont composés d'un ovocyte entouré de cellules de l'ovaire. Certaines proviennent des cordes sexuelles (les cellules folliculaires qui forment au cours de la maturation du follicule la "granulosa"). Puis, les thèques interne et externe proviennent du stroma conjonctif de l'ovaire. Cet ensemble de structures cellulaires forme autour de l'ovocyte une enveloppe protectrice et à fonction exocrine (sécrétion du liquide folliculaire dans les follicules au stade antral) et à fonction endocrine (sécrétion des androgènes, de l'estradiol et de la progestérone qui jouent un rôle déterminant dans le cycle hormonal et endométrial, nécessaire à l'implantation de la grossesse et à son maintien).
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Les follicules se développent au cours de la période de fécondité de la femme et de la femelle de la plupart des vertébrés. Ils contiennent l'ovule qui sera libéré quand ils arriveront à maturité.
Ovogenèse
L'ovogenèse est la formation des gamètes femelles (ovocytes mûrs et fécondables) à partir des ovogonies. Ce processus commence dès la vie in-utero et s'achève à l'ovulation, à chaque cycle ovulatoire, durant la période d'activité génitale (entre la puberté et la ménopause).
Après la 12e semaine de développement in utero, les ovogonies entrent en division méiotique incomplète donnant naissance à des ovocytes de 1e ordre bloqués en prophase de la 1e division de méiose (des cellules diploïdes à 46 chromosomes). Ces ovocytes I (ou ovocytes primaires) retournent immédiatement à l'état de repos, leurs noyaux deviennent volumineux et hydratés et prennent une forme vésiculaire (appelée "vésicule germinale" qui contient les 46 chromosomes partiellement condensées).
Les ovocytes primaires (ovocyte I) sont stockés dans les ovaires, à l'intérieur des structures cellulaires appelées des follicules primordiaux. Il s'agit d'un ovocyte de 1e ordre bloqué en prophase de la 1e division de méiose. Il est entouré par une couche de cellules folliculaires actives de forme cubique, mais à ce stade de la folliculogenèse, il existe la zone pellucide qui sépare l'ovocyte de son couronne de cellules folliculaires cubiques.
Les cellules folliculaires cubiques et l'ovocyte lui-même sécrètent de certains types de glycoprotéines afin de créer, à la surface de l'ovocyte primaire, une couche ou une zone protectrice appelée la " zone pellucide " séparant la membrane cytoplasmique de l'ovocyte des cellules folliculaires. Cependant, il ne s'agit pas d'une séparation physique totale, car le contrôle effectué sous microscope électronique montre la présence de nombreux prolongements (expansions) qui relient les cellules folliculaires entre elles et à la surface de l'ovocyte en traversant des jonctions incomplètes dans la zone pellucide. Ces expansions permettent à l'ovocyte de recevoir des supports métaboliques et des signaux nécessaires à son développement.
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Au cours de chaque cycle menstruel, un certain nombre de follicules primordiaux (5 à 15 environ) commencent leur maturation sous l’influence de l’hormone FSH. Normalement, un seul de ces follicules atteindra la maturité. Les autres dégénèreront par atrésie folliculaire. Au cours de la maturation folliculaire se forment un grand nombre de cellules folliculaires et de cellules de la thèque.
Le processus d'atrésie folliculaire
Le processus d'atrésie folliculaire peut apparaître à tout moment au cours du développement folliculaire. Par exemple, si l'atrésie affecte un follicule primordial, le contour de l'ovocyte devient irrégulier et les cellules de la granulosa se séparent les unes des autres et diminuent de volume. L'apoptose des cellules de la granulosa est considérée comme le mécanisme sous-jacent de l'atrésie folliculaire.
Typiquement, environ 20 follicules mûrissent chaque mois, mais un seul follicule primordial devient un ovocyte et est ovulé. Le reste subit une atrésie. Une fois l'ovule expulsé dans les trompes, le reste du follicule devient un corps jaune (corpus luteum) après l'ovulation.
Facteurs influençant l'atrésie folliculaire
L'atrésie folliculaire est inhibée par l'hormone folliculo-stimulante (FSH), qui favorise le développement du follicule. Une fois que le follicule s'est développé, il sécrète des oestrogènes, ce qui à des niveaux élevés diminue les sécrétions d'hormone folliculo-stimulante.
Les causes de cette sélection naturelle ne sont pas encore bien comprises, et les facteurs stimulants et inhibiteurs restent un mystère.
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Atrésie folliculaire et réserve ovarienne
L'atrésie folliculaire, plus communément appelée baisse de la réserve ovarienne, correspond à la diminution du nombre de follicules présents dans les ovaires. Les ovaires des mammifères constituent la réserve d'ovocytes. Près de 99% des follicules primordiaux qui commencent à grandir meurent au cours de leur croissance. Ce gaspillage à grande échelle des cellules germinales provoqué par l'atrésie folliculaire se produit tout au long de la vie de la femelle.
Les femmes naissent avec un stock définitif de follicules, qui contiennent les ovocytes. Contrairement aux hommes qui produisent continuellement des spermatozoïdes, le stock d’ovocytes ne se renouvelle jamais. En moyenne, une femme naît avec environ un million de follicules. Cependant, à la puberté, il ne reste plus que 300 000 à 400 000 follicules, dont seulement 400 environ atteindront le stade de l’ovulation au cours de sa vie reproductive.
Le stock de follicules se constitue dès la vie intra-utérine, puis il diminue ensuite progressivement, jusqu'à la ménopause. En moyenne, une femme en a 5 millions pendant la vie fœtale, 1 à 2 millions à la naissance et 400 000 à la puberté. Les follicules commencent naturellement à s'atrophier puis à disparaître progressivement dès l'âge de 35 ans.
Facteurs de risque de l'atrésie folliculaire
"Si les causes de l'atrésie folliculaire restent mal connues, il existe des facteurs de risque bien réels, notamment :
- la ménopause précoce d'origine génétique survenant à 20 ou 30 ans ;
- des anomalies du caryotype ;
- des anomalies cytogénétiques des chromosomes sexuels pouvant entraîner soit un déficit complet - on parle alors d'insuffisance ovarienne - soit un déficit partiel de baisse de la réserve ovarienne, responsable d'une moins bonne qualité du fonctionnement ovarien.
- D'autres facteurs peuvent précipiter ce processus : la chimiothérapie, la radiothérapie, l'environnement."
Atrésie folliculaire et insuffisance ovarienne
L’insuffisance ovarienne primitive ou prématurée est l’une des causes principales d’infertilité chez une femme. Elle est caractérisée par une baisse de la production des ovocytes dans les ovaires. Cette insuffisance s’installe, en principe, dans les 10 années qui précèdent la ménopause. Ainsi, normalement, aux alentours de 42 ans, l’insuffisance ovarienne débute, et la fertilité chute.
Une insuffisance ovarienne désigne la période de 10 ans qui précède la ménopause. À ce moment-là le stock en follicules est inférieur à 25 000, donc la qualité de l’ovulation est altérée. À noter que la fréquence de l’insuffisance ovarienne semble être en augmentation constante depuis une quinzaine d’années.
L’insuffisance ovarienne primitive désigne un dysfonctionnement ovarien chez les femmes de moins de 40 ans. C’est un déficit ovarien plus ou moins complet qui se traduit par une incapacité de maturation des follicules ovariens. Ce trouble se manifeste par une absence de production (ou une production intermittente) d’ovules et d’hormones ovariennes. Une femme qui présente une insuffisance ovarienne primitive souffre d’une infertilité inexpliquée.
L’insuffisance ovarienne prématurée se traduit également souvent par une aménorrhée (ou absence de règles) ou des menstruations irrégulières. Les symptômes d’un déficit en estrogènes peuvent être associés : diminution de la libido, vaginite, ostéoporose, etc. Dans la plupart des cas, les ovaires sont petits, à peine palpables. Sans traitement à base d’estrogènes, le risque de démence, de maladie de Parkinson et de maladie coronarienne est augmenté.
Les taux d’hormone folliculo-stimulante (FSH) et d’oestradiol sont mesurés chaque jour pendant 2 à 4 semaines. À noter que le dosage sanguin de l’hormone antimüllérienne produite uniquement dans les petits follicules ovariens permet d’estimer la diminution de la réserve ovarienne. En effet, les taux normaux sont compris entre 1,5 et 4,0 ng/mL. Un niveau abaissé suggère une diminution de la réserve ovarienne.
Atrésie folliculaire et fécondation in vitro (FIV)
La stimulation ovarienne en fécondation in vitro évite le gaspillage et a pour but d’amener à maturation tous les ovocytes contenus dans tous les follicules qui démarrent leur maturation et qui auraient dégénéré dans un cycle spontané. Elle utilise de la FSH en injection.
Lors des premières visites, les gynécologues effectuent un examen échographique des follicules antraux pour vérifier leur état. Après cela, la première étape critique du protocole de FIV est de stimuler la croissance folliculaire pour obtenir un plus grand nombre d’ovocytes pour la fécondation (idéalement 10-15). Elle consiste à utiliser des injections quotidiennes pendant 11 à 12 jours pour inciter les ovaires à faire mûrir plusieurs follicules au lieu d’un seul (comme ils le font naturellement chaque mois), et donc produire plus d’ovocytes pour les féconder, les cultiver et produire plus d’embryons.
Lorsque les follicules atteignent la taille optimale (environ 18-22 mm), la ponction ovocytaire est programmée 36 heures après l’injection de déclenchement de l’ovulation. Cela soutient la maturation des ovocytes de la même manière que dans le cycle naturel. Selon les études, les follicules plus grands sont plus susceptibles de fournir des ovocytes matures de bonne qualité par rapport aux follicules plus petits. La taille des follicules correspondait à différents ovocytes.
Facteurs affectant la croissance folliculaire en FIV
- L’Âge d’une femme peut affecter le nombre et la qualité des follicules.
- La Réserve ovarienne indique le nombre de follicules restants dans les ovaires.
- Les Médicaments : Le type et le dosage des médicaments utilisés dans la FIV peuvent avoir un impact sur la croissance folliculaire.
Les femmes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) rencontrent souvent des problématiques supplémentaires lors de la FIV en raison du déséquilibre hormonal induit. Les ovaires polykystiques peuvent avoir de nombreux petits follicules, mais ils se développent de manière instable. La qualité des follicules chez les patientes atteintes de SOPK peut également varier. Ils peuvent contenir des ovocytes immatures, ce qui affectera le succès global de la FIV.
Traitements pour l'insuffisance ovarienne
Sans désir de grossesse, les femmes souffrant d’insuffisance ovarienne reçoivent un traitement hormonal (association d’œstrogène et de progestatif). Ce traitement permet de soulager les symptômes en lien avec la carence en œstrogène et permet de maintenir la densité osseuse.
Les femmes qui désirent une grossesse ont la possibilité d’avoir recours à la fécondation in vitro avec don d’ovocytes. La fécondation in vitro consiste à forcer la rencontre entre un ovule et un spermatozoïde. Majoritairement, les deux gamètes sont issus des conjoints. La première étape repose sur la stimulation des follicules par un traitement hormonal. Une fois les follicules matures, ils sont prélevés et envoyés au laboratoire. Le prélèvement d’ovocytes est réalisé par ponction transvaginale sous anesthésie locale ou générale. Le médecin utilise une aiguille avec laquelle il va transpercer un par un les follicules matures pour aspirer leur contenu. Ce dernier est ensuite examiné au microscope afin de détecter la présence d’ovocytes. L’étape de fécondation a lieu in vitro, autrement dit à l’extérieur du corps de la femme. Les gamètes sont mis en contact dans une boîte de culture et les ovocytes fécondés deviennent des embryons.
Perspectives futures
Jusqu’à présent, l’un des grands dogmes de la biologie de la reproduction était l’incapacité de production de follicules primordiaux après la naissance. Des travaux effectués chez la souris par une équipe américaine remettent en cause ce dogme. L’ensemble de ces données permet donc de conclure à l’existence de cellules germinales souches poursuivant la production d’ovocytes dans l’ovaire de certains mammifères après la naissance et même la puberté. Avant d’ouvrir des perspectives en médecine de la reproduction, ces données devront bien entendu être confirmées chez la femme.
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