L'atrésie folliculaire est un processus biologique fondamental dans la physiologie reproductive féminine. Elle désigne la dégénérescence des follicules ovariens, unités fonctionnelles des ovaires, conduisant à la perte des ovocytes qu'ils contiennent. Ce phénomène, qui se produit tout au long de la vie d'une femme, depuis la vie intra-utérine jusqu'à la ménopause, est responsable de la diminution progressive de la réserve ovarienne.
Qu'est-ce que l'Atrésie Folliculaire?
L'atrésie folliculaire est la dégénérescence des ovocytes qui ne se transformeront pas en ovule dans les ovaires. Elle consiste en une rupture des follicules ovariens. Les ovaires des mammifères constituent la réserve d'ovocytes. Près de 99% des follicules primordiaux qui commencent à grandir meurent au cours de leur croissance. Cette dégénérescence est appelée atrésie des follicules ou atrésie folliculaire.
Schéma de l'atrésie folliculaire : Le processus d'atrésie folliculaire peut apparaître à tout moment au cours du développement folliculaire. Par exemple, si l'atrésie affecte un follicule primordial, le contour de l'ovocyte devient irrégulier et les cellules de la granulosa se séparent les unes des autres et diminuent de volume.
Le Cycle Ovarien et le Rôle des Follicules
Le cycle ovarien joue un rôle central dans la reproduction féminine. Il correspond à l’ensemble des événements qui préparent l’ovaire à libérer un ovocyte et à produire des hormones essentielles pour la fécondation et la grossesse. Les ovaires, situés dans le petit bassin, sont des organes pleins d’environ 4 x 2 cm. Ils sont destinés à la production des hormones féminines - avant tout les œstrogènes - ainsi qu’à celle des gamètes femelles, appelés ovocytes ou ovules. Les ovules sont la forme ultime des cellules reproductrices (ou gamètes) nées de la maturation des ovocytes au sein d’unités situées dans l’ovaire et appelées follicules.
Dès la naissance, une femme possède un stock limité de follicules contenant des ovocytes. Ce stock, appelé réserve ovarienne, ne se reconstitue jamais et diminue tout au long de la vie. À la naissance, une femme compte environ 1 à 2 millions de follicules, mais ce nombre chute à 300 000 à 400 000 à la puberté.
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Cette phase initie le cycle ovarien et commence le premier jour des menstruations. Elle se termine lors de l’ovulation, autour du quatorzième jour dans un cycle classique de 28 jours. Pendant cette phase, plusieurs follicules entrent en croissance sous l’action de la FSH (hormone folliculostimulante). Cette étape est marquée par une intense activité hormonale.
L’ovulation se produit environ au quatorzième jour du cycle ovarien sous l’effet d’un pic de LH (hormone lutéinisante). C’est à ce moment qu’un follicule mûr, appelé follicule de De Graaf, libère un ovocyte dans les trompes de Fallope. Après l’ovulation, le follicule rompu se transforme en corps jaune. Ce dernier joue un rôle essentiel dans la sécrétion de progestérone, une hormone indispensable pour maintenir l’endomètre dans un état propice à l’implantation d’un embryon. Les hormones jouent un rôle essentiel dans la régulation du cycle ovarien.
La puberté marque le début de la capacité reproductive chez les jeunes filles. Les premiers cycles peuvent être irréguliers, étant donné que le système hormonal est encore en train de s’ajuster. En arrivant à la quarantaine ou cinquantaine, les femmes traversent la ménopause. C’est la fin définitive des cycles ovariens, indiquée par l’arrêt des menstruations. Avec l’âge, le stock de follicules diminue progressivement, entraînant une baisse de la fertilité. Entre 20 et 30 ans, une femme se trouve à son pic de fertilité. Cependant, à partir de 35 ans, une accélération du déclin quantitatif et qualitatif des ovocytes est observée. Ce phénomène rend les grossesses plus complexes à obtenir avec le temps. La notion d’horloge biologique est souvent associée au désir d’enfant. D’un point de vue physiologique, le nombre de follicules décroît de manière exponentielle au fil des années, réduisant les chances de grossesse progressive.
Mécanismes et Facteurs Influant sur l'Atrésie Folliculaire
L'atrésie folliculaire est un processus du cycle menstruel qui consiste en la dégénérescence et la réabsorption des follicules ovariens avant qu'ils n'atteignent la maturité. L'atrésie folliculaire est une dégénérescence naturelle de certains follicules ovariens qui a lieu à tous les stades de développement de l'individu. Elle est connue chez tous les mammifères.
Dans le cycle normal d'une femme, plusieurs follicules ovariens se développent, mais un seul d'entre eux atteindra le stade final de maturation et libérera l'ovule de l'intérieur pendant la phase d'ovulation. Les follicules ovariens restants qui ont commencé leur développement, mais n'ont pas atteint la maturité, dégénèrent par le processus d'atrésie.
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Chez la femme, la rupture des follicules ovariens consiste en un ovocyte entouré par des cellules de la granulosa et des thèques internes et externes (thèques folliculaires). Elle se produit continuellement tout au long de la vie d'une femme, puisqu'elle est née avec des millions de follicules, mais n'ovulera qu'environ 400 fois de sa vie.
L'atrésie folliculaire est inhibée par l'hormone folliculo-stimulante, qui favorise le développement du follicule. Une fois que le follicule s'est développé, il sécrète des oestrogènes, ce qui à des niveaux élevés diminue les sécrétions d'hormone folliculo-stimulante. L'apoptose des cellules de la granulosa est considérée comme le mécanisme sous-jacent de l'atrésie folliculaire. Chez certains animaux, dans les testicules des mâles secondaires, l'atrésie folliculaire est considérée comme une bonnes preuve de l'hermaphrodisme.
L'atrésie du follicule ovarien est le processus périodique dans lequel les follicules ovariens immatures dégénèrent et sont ensuite ré-absorbés pendant la phase folliculaire du cycle menstruel. Typiquement, environ 20 follicules mûrissent chaque mois, mais un seul follicule primordial devient un ovocyte et est ovulé. Le reste subit une atrésie. Une fois l'ovule expulsé dans les trompes, le reste du follicule devient un corps jaune (corpus luteum) après l'ovulation.
Causes et Facteurs de Risque de l'Atrésie Folliculaire
Les causes de cette sélection naturelle ne sont pas encore bien comprises, et les facteurs stimulants et inhibiteurs restent un mystère. Si les causes de l'atrésie folliculaire restent mal connues, il existe des facteurs de risque bien réels, notamment :
- La ménopause précoce d'origine génétique survenant à 20 ou 30 ans.
- Des anomalies du caryotype.
- Des anomalies cytogénétiques des chromosomes sexuels pouvant entraîner soit un déficit complet - on parle alors d'insuffisance ovarienne - soit un déficit partiel de baisse de la réserve ovarienne, responsable d'une moins bonne qualité du fonctionnement ovarien.
- Des phénomènes environnementaux méconnus.
D'autres facteurs peuvent précipiter ce processus : la chimiothérapie, la radiothérapie, l'environnement.
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Conséquences de l'Atrésie Folliculaire
Une femme présentant une atrésie folliculaire a moins de chance d'avoir une bonne qualité ovulatoire parce qu'elle fabriquera moins d'œstrogènes pour stimuler l'ovulation.
Une maladie est associé à l'atrésie folliculaire : l'arthrose folliculaire. Cette dernière est nécessaire pour que les femmes puissent maintenir un système de reproduction sain. L’insuffisance ovarienne primitive ou prématurée est l’une des causes principales d’infertilité chez une femme. Elle est caractérisée par une baisse de la production des ovocytes dans les ovaires. Cette insuffisance s’installe, en principe, dans les 10 années qui précèdent la ménopause. Ainsi, normalement, aux alentours de 42 ans, l’insuffisance ovarienne débute, et la fertilité chute.
Lorsqu’une femme naît, elle dispose déjà d’un certain nombre de follicules (agrégats cellulaires contenant l’ovocyte). Ce stock est définitif, autrement dit, il n’est pas renouvelable. En revanche, il varie d’une femme à une autre. À chaque cycle menstruel, on estime qu’entre 20 et 30 ovocytes vont entamer le processus de maturation, cependant, maximum 3 d’entre eux iront jusqu’à l’ovulation. Les autres vont dégénérer, c’est « l’atrésie folliculaire ».
À savoir ! Le seuil critique pour obtenir une bonne ovulation est d’environ 25 000 follicules, soit aux alentours des 37 ans en moyenne. Une insuffisance ovarienne désigne la période de 10 ans qui précède la ménopause. À ce moment-là le stock en follicules est inférieur à 25 000, donc la qualité de l’ovulation est altérée. À noter que la fréquence de l’insuffisance ovarienne semble être en augmentation constante depuis une quinzaine d’années. L’insuffisance ovarienne primitive désigne un dysfonctionnement ovarien chez les femmes de moins de 40 ans. C’est un déficit ovarien plus ou moins complet qui se traduit par une incapacité de maturation des follicules ovariens. Ce trouble se manifeste par une absence de production (ou une production intermittente) d’ovules et d’hormones ovariennes. Une femme qui présente une insuffisance ovarienne primitive souffre d’une infertilité inexpliquée. L’insuffisance ovarienne prématurée se traduit également souvent par une aménorrhée (ou absence de règles) ou des menstruations irrégulières. Les symptômes d’un déficit en estrogènes peuvent être associés : diminution de la libido, vaginite, ostéoporose, etc. Dans la plupart des cas, les ovaires sont petits, à peine palpables. Sans traitement à base d’estrogènes, le risque de démence, de maladie de parkinson et de maladie coronarienne est augmenté.
Diagnostic de l'Insuffisance Ovarienne
Les taux d’hormone folliculo-stimulante (FSH) et d’oestradiol sont mesurés chaque jour pendant 2 à 4 semaines. À savoir ! À savoir ! À noter que le dosage sanguin de l’hormone antimüllérienne produite uniquement dans les petits follicules ovariens permet d’estimer la diminution de la réserve ovarienne. En effet, les taux normaux sont compris entre 1,5 et 4,0 ng/mL. Un niveau abaissé suggère une diminution de la réserve ovarienne.
Prise en Charge de l'Insuffisance Ovarienne
Sans désir de grossesse, les femmes souffrant d’insuffisance ovarienne reçoivent un traitement hormonal (association d’œstrogène et de progestatif). Ce traitement permet de soulager les symptômes en lien avec la carence en œstrogène, et permet de maintenir la densité osseuse.
Les femmes qui désirent une grossesse ont la possibilité d’avoir recours à la fécondation in vitro avec don d’ovocytes. La fécondation in vitro consiste à forcer la rencontre entre un ovule et un spermatozoïde. Majoritairement, les deux gamètes sont issus des conjoints. La première étape, repose sur la stimulation des follicules par un traitement hormonal. Une fois les follicules matures, ils sont prélevés et envoyés au laboratoire. Le prélèvement d’ovocytes est réalisé par ponction transvaginale sous anesthésie locale ou générale. Le médecin utilise une aiguille avec laquelle il va transpercer un par un les follicules matures pour aspirer leur contenu. Ce dernier est ensuite examiné au microscope afin de détecter la présence d’ovocytes. L’étape de fécondation a lieu in vitro, autrement dit à l’extérieur du corps de la femme. Les gamètes sont mis en contact dans une boîte de culture et les ovocytes fécondés deviennent des embryons.
Perspectives de Recherche sur le Renouvellement Ovocytaire
Jusqu’à présent, l’un des grands dogmes de la biologie de la reproduction était l’incapacité de production de follicules primordiaux après la naissance. Le programme de développement des cellules germinales femelles (ovogenèse) débute durant la vie fœtale et les cellules souches ou ovogonies prolifèrent et se différencient dans les cordons ovigères jusqu’à leur entrée en prophase de première division méiotique. A ce stade, la multiplication s’arrête et l’ovocyte primaire s’entoure de cellules somatiques (granulosa) pour former le follicule primordial. Dans l’espèce humaine le nombre de cellules germinales atteint un maximum de 7 millions à 20 semaines de gestation. Par la suite, le nombre ne cesse de chuter : 1 à 2 millions à la naissance, 400 000 à la puberté, environ 1000 en pré-ménopause. Cette déperdition est liée de façon très marginale à l’ovulation (400 à 500 follicules primordiaux atteignent le stade de follicule mûr) et essentiellement à des phénomènes d’apoptose pouvant concerner tous les stades de l’ovogénèse et de la folliculogénèse (atrésie folliculaire). En contrepartie, aucune production de nouvelles cellules germinales susceptible de compenser cet épuisement inéluctable n’avait été décrite. Cette incapacité des cellules ovocytaires à se renouveler était commune à la plupart des espèces de mammifères.
Des travaux effectué chez la souris par une équipe américaine remettent en cause ce dogme. Tout d’abord ils ont évalué la diminution théorique du pool folliculaire lié aux phenomènes d’atrésie. Selon eux, l’importance de cette dégénérescence devrait conduire à une diminution beaucoup plus rapide de ce pool en l’absence de phénomène compensatoire. Cette observation les a conduit à poser l’hypothèse d’un renouvellement folliculaire à partir de cellules souches ovariennes et à l’étudier expérimentalement. Des souris pré-pubères ont été soumise à un traitement par busulphan présentant une toxicité très importante pour les cellules souches mais n’induisant pas d’atrésie. Ce traitement a entraîné un épuisement de la réserve folliculaire dès la vie adulte précoce. Pour démontrer l’existence de cellules souches entrant en méiose I dans des ovaires de souris pré-et post-pubères, ils ont greffés des ovaires « sauvages » chez des souris transgéniques exprimant de façon ubiquitaire une protéine fluorescente. La présence dans les ovaires greffés de cellules germinales positives pour ce marqueur fluorescent atteste de cette production. L’ensemble de ces données permet donc de conclure à l’existence de cellules germinales souches poursuivant la production d’ovocytes dans l’ovaire de certains mammifères après la naissance et même la puberté. Avant d’ouvrir des perspectives en médecine de la reproduction, ces données devront bien entendu être confirmées chez la femme.
L'Évolution de l'Ovocyte et le Cycle Féminin
Les ovaires sécrètent des hormones, la progestérone et les oestrogènes. Ceux-ci, libérés à partir du cinquième jour, permettent à la muqueuse utérine de s’épaissir. Les follicules sont contenus dans le stroma cortical. Le follicule tertiaire se caractérise par l’apparition de la cavité folliculaire ou antrum dans la granulosa. Les cellules de la granulosa entourant l’ovocyte constituent le cumulus oophorus ou disque proligère. L’ovocyte a grossi et son noyau a la taille d’un follicule primaire. S’il est fécondé par un spermatozoïde, l’ovule devient une cellule-oeuf puis un préembryon et migre dans l’utérus. Une fois fixé dans l’utérus, l’embryon envoie des signaux hormonaux au follicule éclaté, devenu corps jaune qui, à son tour, fabrique des hormones pour bloquer les règles. L’absence d’implantation va signifier au corps jaune sa fin de vie et il va rentrer dans un processus de dégénérescence qui va se faire pendant les 14 jours restants (après l’ovulation). Au 28e jour, il va adopter une forme de cicatrice (s’il n’y a pas eu implantation) et prendre le nom de corpus albicans = corps blanc, ce qui signifie la perte de la fonction endocrine. S’il n’y a pas fécondation, le corps jaune dégénère. Le cycle se termine au vingt-huitième jour. Les cellules de la thèque interne, sous l’action de la LH, synthétisent des androgènes (stéroïdes à 19 atomes de carbone).
Mythes et Réalités Autour de l'Ovulation
Non. Le moment de l’ovulation peut varier d’une femme à l’autre et même d’un cycle à l’autre chez une même personne. Pour un cycle de vingt-huit jours, correspondant à l’intervalle entre le premier jour des règles et le suivant, l’ovulation survient généralement autour du quatorzième jour, avec une marge de plus ou moins deux jours. La phase post-ovulatoire, appelée phase lutéale, est relativement stable, d’environ quatorze jours. Ainsi, les variations de la durée du cycle sont dues au temps nécessaire à la maturation de l’ovocyte. Par exemple, pour un cycle de vingt-quatre jours, l’ovulation a lieu aux alentours du neuvième jour après le début des règles, tandis que sur un cycle de soixante jours, elle se produit vers le quarante-cinquième jour. Avec l’avancée en âge, les cycles ont tendance à se raccourcir, entraînant des ovulations plus précoces.
D’un cycle à l’autre, l’ovulation alterne entre l’ovaire droit et l’ovaire gauche. Cependant, en cas d’absence d’un ovaire, qu’elle soit congénitale ou due à une intervention chirurgicale, l’ovulation se fait systématiquement du même côté.
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