Introduction
Le développement placentaire est un processus complexe et finement régulé, essentiel à la bonne santé de la grossesse. Il implique une invasion contrôlée de l'endomètre et du myomètre par les cytotrophoblastes extravilleux, qui remodèlent les artères spiralées utérines pour établir la circulation fœto-maternelle. Des anomalies dans ce processus peuvent conduire à des complications graves, telles que la prééclampsie (PE) et le retard de croissance intra-utérin (RCIU). Au cours des dernières années, des recherches se sont concentrées sur l'identification de facteurs angiogéniques clés impliqués dans la placentation normale et pathologique. Parmi ces facteurs, le facteur de croissance endothélial vasculaire dérivé des glandes endocrines (EG-VEGF), également connu sous le nom de Prokinéticine 1 (PROK1), a émergé comme un acteur potentiel dans la pathogenèse de la PE. Cet article se penche sur l'expression, la fonction et le rôle potentiel de PROK1 dans le développement placentaire normal et dans la prééclampsie, en s'appuyant sur les recherches menées à Grenoble et ailleurs.
PROK1 (EG-VEGF) : Un facteur clé de la placentation
PROK1, ou EG-VEGF, est un peptide de 86 acides aminés exerçant de multiples fonctions biologiques. Il agit via deux récepteurs couplés aux protéines G, PROKR1 et PROKR2. Il est fortement exprimé dans le placenta. Des études ont révélé que PROK1 joue un rôle crucial dans divers aspects de la placentation :
Expression de PROK1 au cours de la grossesse
- Pic d'expression précoce : PROK1 présente un pic d'expression placentaire peu avant l'établissement de la circulation fœto-maternelle.
- Expression des récepteurs : Ses récepteurs, PROKR1 et PROKR2, sont fortement exprimés dans le placenta humain.
- Régulation par l'hypoxie : L'expression de PROK1 est augmentée par l'hypoxie, un état de faible teneur en oxygène.
- Taux sériques : Les taux sériques de PROK1 chez les femmes enceintes sont cinq fois plus élevés au cours du premier trimestre que pendant les deuxième et troisième trimestres. De plus, ses taux sériques sont plus élevés chez les patientes atteintes de prééclampsie (PE) et chez celles présentant un retard de croissance intra-utérin (RCIU) isolé.
Fonctions de PROK1 dans le placenta
- Inhibition de l'invasion trophoblastique : PROK1 inhibe l'activité migratoire et invasive des trophoblastes extra-villeux, tout en augmentant leur prolifération et leur survie. Les cytotrophoblastes extravilleux sont responsables du remodelage des artères spiralées utérines et de l'établissement de la circulation fœto-maternelle.
- Facteur pro-angiogénique : PROK1 est un facteur pro-angiogénique de la villosité. Il augmente la prolifération, la migration, l'invasion et la perméabilité des cellules endothéliales microvasculaires placentaires.
- Régulation par PPARγ : L'expression de PROK1 et de son récepteur PROKR2 est régulée positivement par le récepteur nucléaire PPARγ (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma). Ce récepteur est directement impliqué dans la mise en place de la vascularisation intra-placentaire, avec la participation des deux récepteurs PROKR1 et PROKR2. L'inhibition de l'invasion trophoblastique par PPARγ serait en partie contrôlée par l'EG-VEGF, via PROKR2.
- Contrôle de la différenciation cellulaire : L'EG-VEGF serait impliqué dans le contrôle de la différenciation hématopoïétique et endothéliale placentaire. Il aurait un effet inhibiteur sur la différenciation des cellules hématopoïétiques et endothéliales, mais plus particulièrement sur les cellules endothéliales hémogéniques.
PROK1 et prééclampsie (PE)
La prééclampsie (PE) est une complication grave de la grossesse caractérisée par une hypertension et une protéinurie après 20 semaines de gestation. Elle est associée à un dysfonctionnement endothélial et à une réponse inflammatoire systémique. Un défaut d'invasion trophoblastique et un remodelage inadéquat des artères spiralées utérines sont des caractéristiques clés de la PE.
- Niveaux élevés de PROK1 dans la PE : Les taux sériques de PROK1 sont plus élevés chez les patientes atteintes de PE.
- Modèle murin de PE : Chez la souris, le maintien d'un niveau élevé de PROK1 au-delà de sa période normale de production (>10,5 dpc) reproduit les symptômes de la PE.
- Défaut d'invasion trophoblastique : Un maintien de la libération de l'EG-VEGF, au-delà de sa période normale de production, serait responsable du développement de la PE, suite à un défaut de l'invasion trophoblastique, entraînant la libération par le placenta, de sFlt-1 et de sEndogline. Ces derniers vont induire un dysfonctionnement rénal et une hypertension artérielle.
Implications cliniques et perspectives futures
Les recherches menées à Grenoble et ailleurs suggèrent que PROK1 pourrait être un marqueur potentiel de risque de PE et une cible thérapeutique potentielle. Comprendre les mécanismes précis par lesquels PROK1 régule la placentation et contribue à la pathogenèse de la PE pourrait ouvrir la voie à de nouvelles stratégies de prévention et de traitement.
Recherche future
- Études longitudinales : Des études longitudinales sont nécessaires pour évaluer la valeur prédictive des taux de PROK1 au cours de la grossesse pour le développement ultérieur de la PE.
- Essais cliniques : Des essais cliniques évaluant l'efficacité des interventions ciblant la voie PROK1 dans la prévention ou le traitement de la PE pourraient être envisagés.
- Modèles in vitro et in vivo : Des modèles in vitro et in vivo plus sophistiqués sont nécessaires pour étudier les mécanismes moléculaires par lesquels PROK1 régule l'invasion trophoblastique, l'angiogenèse placentaire et la fonction endothéliale.
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