Introduction
La trisomie 21, également connue sous le nom de syndrome de Down, est une anomalie chromosomique fréquente. Les personnes atteintes de trisomie 21 présentent des particularités physiques et cognitives, ainsi qu'une susceptibilité accrue à certaines pathologies liées à l'âge, ce qui conduit à un vieillissement prématuré. Cet article explore les mécanismes sous-jacents à ce vieillissement accéléré, les pathologies associées et les stratégies pour améliorer la qualité de vie des personnes atteintes de trisomie 21.
Trisomie 21 : Aperçu Général
La trisomie 21 est due dans 90% des cas à un chromosome 21 surnuméraire. L'espérance de vie des personnes atteintes de trisomie 21 a considérablement augmenté depuis l'essor de la chirurgie cardiaque dans les années 1970, atteignant aujourd'hui environ 65 ans. Cependant, elles sont sujettes plus tôt que leurs homologues non-porteurs à des pathologies liées à la vieillesse. Bien vieillir est possible pour les porteurs de trisomie 21, à condition d'anticiper autant que possible leur vieillissement prématuré.
Mécanismes Moléculaires du Vieillissement Prématuré
Plusieurs facteurs contribuent au vieillissement prématuré observé dans la trisomie 21.
Surexpression de Gènes
La présence d'un chromosome 21 surnuméraire entraîne la surexpression de certains gènes, notamment ceux codant pour la protéine SOD-1 (superoxyde dismutase 1) et l'APP (amyloid precursor protein). La surexpression de l'APP est particulièrement préoccupante car elle est liée au développement de la maladie d'Alzheimer. La protéine DYRK1A est surexprimée dans la trisomie 21 et contribue aux processus de dégénérescence des neurones qui sous-tendent le développement de signes précoces de la maladie d’Alzheimer, dès 40 ans, chez les personnes porteuses de trisomie 21.
Stress Oxydatif
Les patients atteints de trisomie 21 présentent un stress oxydant accru, potentiellement dû à la surexpression de la SOD-1. Ce stress oxydatif peut endommager les cellules et accélérer le processus de vieillissement.
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Dysfonctionnement Mitochondrial
Chez les personnes qui déclarent la maladie d'Alzheimer, la mitochondrie, cette structure interne à la cellule qui apporte à tout moment l'énergie nécessaire à la vie et à l'activité de la cellule et qui permet sa respiration, est altérée : les neurones meurent prématurément. Le Dr Nunzia Mollo étudiera le dysfonctionnement mitochondrial dans la trisomie 21, en utilisant des cellules iPSC1 provenant de cellules de personnes avec trisomie 21.
Altération du Protéasome et Apoptose
Afin de mieux comprendre les mécanismes mis en jeu dans le veillissement precoce des patients atteints de trisomie 21, nous avons oriente notre travail vers l'etude des activites du proteasome, l'oxydation des proteines et les mecanismes d'apoptose dans le systeme nerveux central et le thymus, deux organes particulierement touches par le vieillissement precoce chez les patients atteints de trisomie 21. Pour cela, nous avons utilise des modeles murins simple et double transgeniques pour les genes humains sod-1 (hsod-1) et app (happ). La modelisation de la trisomie 21 proposee dans ce travail devrait constituer un outil pour mieux comprendre les evenements precoces impliques dans le vieillissement normal et pathologique pour envisager des therapeutiques.
Pathologies Associées au Vieillissement Prématuré dans la Trisomie 21
Les personnes atteintes de trisomie 21 sont plus susceptibles de développer certaines pathologies liées à l'âge à un âge plus précoce que la population générale.
Maladie d'Alzheimer
La maladie d'Alzheimer est une préoccupation majeure, touchant une proportion significative de personnes atteintes de trisomie 21 dès 40 ans, et 80% d’entre elles ont développé la maladie à 60 ans.. En effet, le chromosome 21 contient le gène APP, un des principaux gènes responsables de la maladie d’Alzheimer. Pour retarder l'arrivée des symptômes de la maladie chez eux, comme chez n'importe qui, une vie rythmée par des interactions sociales, une activité intellectuelle et une hygiène de vie saine, sont préconisées pour augmenter la plasticité du cerveau.
Troubles Visuels
La trisomie 21 est une maladie multi-organe touchant de façon très variable le système visuel. Associée à un vieillissement précoce, certaines pathologies oculaires habituellement liées à l’âge peuvent apparaître précocement et entraver la fonction visuelle aux différents âges de la vie.
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- Troubles de l'Accommodation : Un trouble de l’accommodation avec cycloplégie ou parésie est très fréquemment retrouvé à condition d’être recherchée. Elle mime alors un état de presbytie précoce et limite la vision rapprochée pourtant essentielle chez ces patients.
- Strabisme : Le strabisme (perte de parallélisme oculaire) sans être proprement dit une pathologie liée au vieillissement oculaire est plus fréquemment rencontré que dans la population générale avec une prévalence aux environs de 50%. Il s’agit la plupart du temps d’une ésotropie.
- Cataracte : La cataracte est quant à elle une pathologie touchant classiquement la personne âgée de plus de 65 ans. En cas de trisomie 21, elle peut être déjà présente dès la naissance (cataracte congénitale 6%), apparaitre dans l’enfant (cataracte infantile) ou chez l’adulte jeune. Le pronostic est directement lié à l’âge d’installation, le développement de la fonction visuelle se faisant dans l’enfance et notamment avant l’âge de un an. Cependant l’indication chirurgicale doit être posée soigneusement, car souvent la cataracte n’est pas responsable de baisse de vue (cataracte floconneuse n’impactant pas l’acuité visuelle). Chez l’adulte, la fréquence est d’environ 72% tout âge confondu, dont 36% de cataracte blanche et 12% de cataracte polaire postérieure. Il est fort probable que cette pathologie, qui nécessite un examen minutieux du fond d’œil et le plus souvent la réalisation d’un OCT maculaire, soit sous-diagnostiquée.
Problèmes de Thyroïde
Une atteinte thyroïdienne biologiquement significative est retrouvée chez 50 % à 70 % des patients avec trisomie 21. Elle apparaît le plus souvent dans l’enfance ou au début de l’âge adulte, mais elle peut se développer tout au long de la vie ce qui justifie une surveillance annuelle (dosage TSH us et de la T4 libre).
Obésité et Troubles du Sommeil
Surpoids et obésité sont très prévalents, favorisés par un mode de vie sédentaire, des troubles du comportement alimentaire et la prise de traitements neuroleptiques. Ils toucheraient de 60 à 70 % des adultes porteurs d’une trisomie 21. Une attention particulière doit également être apportée aux troubles du sommeil, qui concernent une personne sur deux. Notamment, le syndrome d’apnée obstructive du sommeil est source de nombreuses complications : hypertension artérielle pulmonaire, augmentation du risque cardiovasculaire, somnolence, troubles du comportement, dysfonctionnement cognitif… Souvent l’interrogatoire ne suffit pas à mettre en évidence des signes évocateurs, et il ne faut pas hésiter à réaliser une polygraphie ou une polysomnographie de façon régulière (par exemple, tous les 3 à 5 ans en l’absence de recommandations claires), en particulier après l’âge de 35 ans.
Autres Signes de Vieillissement Prématuré
Les personnes atteintes de trisomie 21 présentent des signes de vieillissement prématuré tels qu'un blanchiment des cheveux et une involution précoce du thymus.
Importance du Suivi Médical
Veiller à offrir les meilleures chances d’un vieillissement réussi est un des rôles du médecin traitant, chez ces patients à risque élevé de maladie d’Alzheimer, et qui présentent fréquemment des comorbidités. De façon générale, ces patients ont une réserve physiologique diminuée, ils sont plus « fragiles » que les personnes de la population générale du même âge.
Suivi Cardiologique et Endocrinien
Le suivi cardiologique est essentiel tout au long de la vie (suivi spécifique et consultation cardiologique de principe tous les 3 à 5 ans en l’absence de pathologie connue). Le suivi endocrinien reste indispensable durant toute la vie.
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Suivi Sensoriel
Pour éviter un surhandicap et améliorer les conditions du vieillissement, le suivi sensoriel revêt une grande importance en cas de trisomie 21. La santé bucco-dentaire est aussi un champ important du suivi des patients, qui sont exposés à un risque accru de foyers infectieux, parfois paucisymptomatiques, ce qui peut avoir des conséquences graves en cas de valvulopathies. Les patients porteurs de trisomie 21 sont aussi à risque de maladies parodontales sévères.
Préparation à la Retraite et Accompagnement Social
La retraite marque souvent une rupture brutale pour les personnes avec trisomie 21, pouvant entraîner isolement et vieillissement prématuré. Une anticipation de la rupture sociale est nécessaire pour ne pas provoquer un vieillissement pathologique. Il est conseillé de commencer à préparer la retraite autour de 40 ans. Anticiper et prévenir concerne à la fois le logement, la santé, mais aussi le lien social.
Solutions d'Accompagnement Post-Travail
Il existe plusieurs solutions adaptées à l'avancée en âge, comme les foyers de vie, les MAS (Maisons d'accueil spécialisées) ou les FAM (Foyers d'accueil médicalisés). Les MAPHA, quant à elles, sont dédiées à l'accueil des personnes handicapées qui avancent en âge. Cependant, ces dispositifs sont encore trop peu nombreux ou insuffisamment adaptés aux besoins spécifiques des personnes trisomiques, notamment en matière de maintien de l'autonomie et d'inclusion.
Rôle des Proches Aidants
Les proches aidants - et surtout la fratrie - jouent un rôle capital dans le bon vieillissement des personnes porteuses de trisomie 21. «Mais ils doivent prendre en compte suffisamment tôt ces aspects du vieillissement précoce et ne pas rester dans un déni, au risque d'être surpris par l'urgence au moment venu».
Importance de l'Autonomie et de l'Inclusion
Il est essentiel de permettre aux personnes de continuer à vivre dans leur logement habituel, avec l'accompagnement nécessaire. Comme tout un chacun, elles souhaitent rester chez elles, préserver leur autonomie et leurs habitudes de vie. L'objectif est d'éviter à tout prix la rupture sociale. Cela passe par le développement de dispositifs d'habitat inclusif ou partagé, mais aussi par une meilleure prise en compte de leurs besoins dans les politiques publiques.
Diagnostic de Démence : Défis et Approches
La présence d’une déficience intellectuelle peut toutefois rendre délicate la reconnaissance de la pathologie et l’accompagnement de la personne. On ne doit pas poser un diagnostic de démence sur la seule baisse des capacités cognitives ou fonctionnelles. Un tel diagnostic est grave compte tenu de son pronostic. C’est l’analyse du changement de comportement qui est la clé du diagnostic, changement dont la personne affectée est, en général, totalement inconsciente. Ce n’est pas le sujet lui-même qui se plaint de ses troubles mais, beaucoup plus souvent, son entourage qui constate des conduites bizarres.
Signes Inquiétants
- Perte de la mémoire récente, qui chez les personnes handicapées mentales est parfois difficile à mettre en évidence.
- Troubles de l’orientation dans le temps et dans l’espace : la personne se perd dans la maison, ne retrouve plus les toilettes, se lève la nuit et s’habille, etc.
- Perte des automatismes : elle ne sait plus se coiffer, s’habiller ; reste devant son assiette et attend… L’incontinence s’installe alors que la propreté était acquise depuis longtemps.
- Changement d’humeur : la personne semble indifférente, la mimique inexpressive, les gestes très lents. Elle peut pleurer, se mettre aussitôt en colère puis rire immédiatement après.
Outils de Dépistage
Nous venons aussi de mettre en place, en lien avec la consultation mémoire du CHU de Rouen, un questionnaire rapide et simple de dépistage de la maladie d’Alzheimer spécifiquement conçu pour les personnes déficientes intellectuelles. Si besoin, il est complété par une évaluation neuropsychologique. Cet outil a été validé au plan scientifique dans le cadre d’un programme de recherche mené par l’Institut.
Recherche et Perspectives d'Avenir
Pour intéresser de jeunes chercheurs à la déficience intellectuelle d’origine génétique, la Fondation Jérôme Lejeune a ouvert un régime de bourses allouées sur deux ans pour accompagner des projets d’étude concernant la trisomie 21. En utilisant entre autres, des modèles souris modèles de la maladie de Alzheimer, cette étude vise à déterminer s’il existe une relation entre les niveaux de DYRK1A dans le sang et dans le cerveau, et l’apparition des signes de la maladie neurodégénérative. Cette évaluation sera effectuée à différents âges. La chercheuse fera ensuite varier les niveaux de DYRK1A dans les modèles animaux pour mesurer leur impact sur le développement des signes de démence. Ces études pourraient conduire au développement de biomarqueurs (niveaux de DYRK1A dans le sang) pour établir un diagnostic de maladie précoce ou évaluer son stade de développement. Elles doivent aussi permettre une compréhension des mécanismes cellulaires qui influencent la bonne santé des neurones (trop ou pas assez d’enzyme DYRK1A dans la cellule), ce qui pourrait fournir de nouvelles perspectives sur le rôle spécifique de DYRK1A dans la maladie d’Alzheimer liée à la trisomie 21 et permettre de mieux accompagner les personnes porteuses de trisomie 21.
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