La trisomie 18, également connue sous le nom de syndrome d'Edwards, est une anomalie chromosomique significative due à la présence d'un chromosome 18 supplémentaire. Cette condition génétique, bien que moins fréquente que la trisomie 21, est associée à un pronostic souvent plus sévère et soulève de nombreuses questions quant à sa détection, sa prise en charge et son impact sur la vie des personnes atteintes.
Anomalies Chromosomiques : Une Vue d'Ensemble
Les anomalies chromosomiques constitutionnelles représentent une cause fréquente d'anomalie du développement embryo-fœtal. Ces anomalies sont à l'origine d'environ 50 % des avortements spontanés survenant pendant le premier trimestre de la grossesse.
Deux grands types d'anomalies chromosomiques peuvent être diagnostiqués : les anomalies de nombre et les anomalies de structure des chromosomes.
Anomalies de Nombre des Chromosomes
Le caryotype normal comporte 23 paires de chromosomes, soit 46 chromosomes. Les anomalies de nombre, également appelées aneuploïdies, peuvent être homogènes (présentes dans toutes les cellules) ou en mosaïque (présentes dans une proportion variable de cellules). L'origine des anomalies homogènes se situe soit au moment de la méiose, pendant le processus qui aboutit à la formation des cellules reproductrices, soit lors des premières divisions mitotiques du zygote (ovule) après la fécondation. Le facteur de risque prédominant des anomalies de disjonction chromosomique méiotique est l'âge maternel élevé.
On parle de trisomie en présence d'un chromosome supplémentaire, et de monosomie en cas de perte d'un des deux chromosomes d'une paire chromosomique. Les trisomies les plus fréquentes à la naissance sont les trisomies 21, 18 et 13, ainsi que la trisomie 8 en mosaïque. Les trisomies des chromosomes sexuels sont également fréquentes et peuvent affecter les chromosomes X et Y.
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Les monosomies autosomiques sont rarement observées à la naissance, car elles sont probablement non viables et entraînent un arrêt précoce de la grossesse. La monosomie X, touchant les chromosomes sexuels, est une exception fréquente, causant le syndrome de Turner.
Anomalies de Structure des Chromosomes
Elles résultent de la survenue de cassures chromosomiques suivies par un ou plusieurs recollements anormaux. Par définition, les trisomies et les monosomies partielles résultent de remaniements de structure. Les anomalies de structure peuvent affecter un chromosome, ou plusieurs chromosomes (par exemple, les translocations). Ces anomalies peuvent être équilibrées ou non équilibrées.
Les anomalies équilibrées n'entraînent pas de déséquilibre du matériel chromosomique et n'ont habituellement pas d'effet phénotypique, à l'exception de la situation au cours de laquelle la cassure, en interrompant un gène, entraîne une maladie génétique correspondante. Les anomalies équilibrées peuvent entraîner, lors de la méiose, la formation de gamètes déséquilibrés donnant des zygotes anormaux, ce qui se traduira par la survenue d'avortements ou par la naissance d'enfants porteurs d'anomalies congénitales.
Les anomalies non équilibrées peuvent survenir de novo, c'est-à-dire de façon accidentelle (délétions, translocations non équilibrées de novo, etc.), ou être la conséquence d'un remaniement parental équilibré.
Trisomie 18 : Caractéristiques et Symptômes
La trisomie 18 est une anomalie chromosomique due à la présence d'un chromosome 18 supplémentaire. Elle est caractérisée par un retard de croissance et des malformations viscérales touchant tous les organes, dont le cœur dans plus de 90 % des cas, les membres (pieds bots, mains et doigts repliés et fixés), le tube neural (anencéphalie, spina bifida), le tube digestif, les reins, et la face (fente labio-palatine).
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Manifestations Cliniques
Chez les patients atteints de T18, les malformations congénitales les plus fréquentes qui concernent 90 % des enfants nés vivants sont les malformations cardiaques (communication interauriculaire et interventriculaire, persistance du canal artériel, etc). Les malformations viscérales sont présentes chez 60 % des patients et englobent les anomalies des voies urinaires (rein en fer à cheval, hydronéphrose, agénésie) et les malformations gastro-intestinales (atrésie de l'oesophage, malformations anorectales).
Les caractéristiques physiques associées au syndrome T18 sont un faible poids corporel, une microcéphalie et une dolichocéphalie avec une protubérance occipitale, une micrognathie, des oreilles malformées d'implantation basse avec des pavillons pointus, les poings serrés et les doigts qui se chevauchent (les 2e et le 5e doigts sont rabattus sur le 3e et le 4e), un sternum court, un thorax « en bouclier » et un pied bot et/ou les pieds en piolet. Des anomalies de la ligne médiane, à type de fente labiale/palatine, d'omphalocèle et de myéloméningocèle, peuvent être présentes, ainsi qu'une aplasie radiale et une arthrogrypose.
La T18 se caractérise également par une série d'anomalies cérébrales, à savoir hypoplasie cérébelleuse et agénésie du corps calleux, et, plus rarement, holoprosencéphalie.
Diagnostic Prénatal et Dépistage
Le dépistage et le diagnostic prénatal des anomalies chromosomiques sont essentiels pour identifier les fœtus atteints de trisomie 18. Le dépistage chromosomique prénatal est proposé à toutes les femmes enceintes, quel que soit leur âge et leurs antécédents. Ce dépistage est actuellement basé sur l'étude combinée de marqueurs échographiques (mesure de l'épaisseur de la nuque fœtale) et de marqueurs biologiques (dosage de plusieurs substances dans le sang maternel) au premier trimestre de grossesse.
Le diagnostic prénatal des anomalies chromosomiques est fondé sur l'analyse du caryotype fœtal. Il se fait toujours en accord avec les parents après une consultation médicale de conseil génétique. Un caryotype fœtal est proposé aux couples à risque élevé pour ces anomalies, que ce risque soit prévisible avant le début de la grossesse (antécédent familial d'anomalie chromosomique) ou imprévisible (dépistage chromosomique plaçant cette grossesse dans un groupe à risque, mise en évidence d'anomalies échographiques).
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L'examen de l'ADN fœtal circulant dans le sang maternel (test prénatal non invasif ; NIPT) présente une sensibilité élevée (> 97 %). L'analyse de sang mesurant les marqueurs sériques maternels et l'échographie permettant de visualiser la clarté nucale permettent de détecter un nombre élevé de fœtus porteurs de T18. Parmi ces derniers, nombreux peuvent être détectés lors d'une échographie de routine, mais l'extrême variabilité phénotypique peut être un facteur de confusion. Un petit cervelet et la position typique des poings serrés sont des indicateurs pertinents.
La trisomie 18 est souvent suspectée à l’échographie, en moyenne autour de la 17e semaine d’aménorrhée (ou 15e semaine de grossesse), du fait de malformations fœtales (au niveau du cœur et du cerveau notamment), d’une clarté nucale trop épaisse, d’un retard de croissance… Les marqueurs sériques utilisés pour le dépistage de la trisomie 21 sont parfois anormaux, mais ça n’est pas toujours le cas. L’échographie est donc plus favorable pour poser le diagnostic de trisomie 18.
Diagnostic Après la Naissance
Lorsque la trisomie n’a pas été détectée avant la naissance, l’examen clinique du nouveau-né et une analyse chromosomique réalisée sur une prise de sang permettent d’établir le diagnostic.
Pronostic et Prise en Charge
Plus de 95 % des fœtus atteints décèdent in utero. Hypotonie et difficultés de succion dans les premières semaines évoluent vers une hypertonie, avec quasi-absence de contact. Un retard psychomoteur sévère est constant.
La trisomie 18 est létale in utero (95 %) ou au cours de la première année de vie (< 90 %) dans la plupart des cas. La T18 libre est présente dans environ 95 % des cas. La T18 en mosaïque (coexistence de cellules trisomiques et normales) a été rapportée chez moins de 5 % des patients dont le tableau clinique varie entre un phénotype normal et celui de la T18 classique en fonction du pourcentage de cellules trisomiques présentes dans les tissus. La T18 doit être confirmée par cytogénétique conventionnelle visant à établir le caryotype. Le phénotype de la T18 est extrêmement variable, allant d'enfants présentant un retard de croissance intra-utérin (RCIU) et des signes mineurs de dysmorphie ou des malformations, à des patients présentant des malformations extrêmes.
Le pronostic de la trisomie 18 est très sévère. 68% des grossesses avec une Trisomie 18 finissent par une mort fœtale in utéro (MFIU) et parmi les naissances vivantes, environ 50% des nouveau-nés atteints vivront plus d'une semaine. "Seulement à peu près 10% des enfants atteints d'une trisomie 18 dépassent l'âge d'un an" précise le Dr Renaud Touraine. Ce pourcentage augmente en cas de correction chirurgicale des malformations cardiaques. Mais quoiqu'il en soit, ceux qui vivent plus d'un an ont une très faible autonomie. "Ce sont des enfants qui ont une déficience intellectuelle sévère à profonde, qui ne marchent pas et ne communiquent pas. Certains enfants peuvent cependant avoir une communication réduite à quelques mots et se déplacer un peu" informe-t-il.
Prise en Charge et Traitement
Il n’existe hélas pas de traitement à ce jour pour guérir de la trisomie 18. Selon le site Orphanet, un traitement chirurgical des malformations ne modifie pas le pronostic de façon sensible. La prise en charge de la trisomie 18 est donc avant tout constituée de soins de support et de confort. Le but est d’améliorer autant que possible l’existence des bébés atteints, par de la kinésithérapie, par exemple. Une ventilation artificielle et une sonde gastrique peuvent être mises en place pour une meilleure alimentation et oxygénation.
La prise en charge consiste uniquement en un traitement de soutien/palliatif. Le traitement chirurgical des malformations n'améliore guère le pronostic défavorable associé à la T18 : près de 90 % des nourissons décèdent au cours de la première année de vie de complications cardiaques, rénales ou neurologiques, ou d'infections récurrentes. Les taux de survie pour la T18 sont de 13,5 % à 1 an et de 12,3 % à 5 ans. Une survie plus longue (dans certains cas jusqu'à l'âge adulte) a été rapportée principalement dans les cas de trisomie mosaïque ou partielle (résultant d'une translocation). La majorité des patients non mosaïques ne développent qu'une autonomie limitée (non-acquisition de la marche et du langage).
Le nourrisson fait l’objet de traitements (médicaments, chirurgies…) dans le cadre des différentes atteintes : pulmonaires, cardiaques, digestives. L’assistance respiratoire et l’alimentation par sonde sont parfois indispensables.
Risque de Récurrence
Le risque de récurrence de la trisomie (21, 13 ou 18) dans les familles d'un cas index est d'environ 1 %.
Trisomies 13, 16 et 21 : Comparaison
Il est pertinent de comparer la trisomie 18 avec d'autres trisomies courantes pour mieux comprendre ses spécificités et son impact.
Trisomie 21 (Syndrome de Down)
La trisomie 21 est une anomalie chromosomique définie par la présence d'un chromosome 21 surnuméraire (trisomie 21 complète) ou de la présence d'un fragment de chromosome 21 surnuméraire (trisomie partielle). Le dépistage et le diagnostic prénatal chromosomiques ont entraîné dans les pays concernés, une diminution significative de l'incidence à la naissance.
Ce syndrome se caractérise par une déficience intellectuelle constante mais variable, le plus souvent légère à modérée, une hypotonie musculaire et une laxité articulaire fréquentes, des signes morphologiques caractéristiques. Un suivi médical doit être mis en place en raison de l'existence de malformations congénitales fréquemment associées (malformations cardiaques et digestives notamment) ou de complications : troubles sensoriels, épilepsie, leucémies, pathologies auto-immunes et endocriniennes, vieillissement prématuré tant sensoriel que neuro-cognitif (maladie d'Alzheimer). L'espérance de vie médiane est actuellement supérieure à 50 ans.
Le caryotype permet de poser le diagnostic, d'établir l'origine de l'anomalie (accidentelle en cas de trisomie libre avec trois chromosomes indépendants, possiblement héritée d'un parent porteur d'une translocation équilibrée en cas de trisomie par translocation) et ainsi d'établir la probabilité de récidive pour les apparentés.
Trisomie 13 (Syndrome de Patau)
La trisomie 13 est une anomalie chromosomique due à la présence d'un chromosome 13 supplémentaire. Elle est caractérisée par l'association de malformations cérébrales (holoprosencéphalie notamment), de dysmorphie faciale avec fréquence des fentes labio-palatines, d'anomalies oculaire (microphtalmie)s, de malformations des mains (polydactylie), de malformations viscérales (cardiopathie) et d'un retard psychomoteur très sévère. Plus de 95 % des fœtus atteints décèdent in utero.
La présentation neurologique est sévère : hypotonie, hyporéactivité avec quasi-absence de contact. Les anomalies faciales sont variables. La moitié des enfants décèdent le premier mois et 90 % avant 1 an de complications cardiaques, rénales ou neurologiques.
Trisomie 16
La trisomie 16 est un cas particulier. Les données disponibles montrent qu’une trisomie complète du chromosome 16 n’est pratiquement jamais compatible avec une naissance vivante. Lorsqu’elle est évoquée, il s’agit généralement de formes mosaïques extrêmement rares. C’est pourquoi elle n’est pas considérée comme une trisomie viable, contrairement aux trisomies 13, 18 ou 21.
Anomalies des Chromosomes Sexuels : Syndrome de Turner et Syndrome de Klinefelter
Il est également pertinent de mentionner les anomalies affectant les chromosomes sexuels, bien que différentes des trisomies autosomiques.
Syndrome de Turner
Le syndrome de Turner est une affection chromosomique liée à l'absence complète (monosomie X) ou partielle d'un chromosome X. L'origine en est accidentelle, liée à une non-disjonction des chromosomes sexuels lors de la méiose avec perte d'un chromosome X. Les formes partielles ou en mosaïque peuvent avoir des conséquences plus modérées. Cette affection concerne un nouveau-né féminin sur 2500 : son incidence à la conception est beaucoup plus élevée mais de nombreuses conceptions 45,X conduisent à une fausse-couche au premier ou deuxième trimestre.
Les circonstances de diagnostic sont variables selon la période considérée :
- en prénatal, la mise en évidence d'une hyperclarté nucale dans le cadre du dépistage chromosomique au premier trimestre, et surtout d'un hygroma colli voire d'un œdème généralisé plus ou moins associé à des malformations cardiaques conduit à proposer un caryotype fœtal,
- à la naissance, le diagnostic peut être proposé chez une petite fille présentant une petite taille, des œdèmes des mains et des pieds, ainsi que des malformations cardiaques et/ou rénales,
- dans l'enfance, c'est le retard de croissance qui doit impérativement faire évoquer le diagnostic,
- à l'adolescence ou chez l'adulte, le diagnostic sera évoqué en cas d'impubérisme ou d'infertilité chez une femme d'une petite taille.
La prise en charge concerne en particulier la mise en place d'un traitement substitutif hormonal (tant pour la taille que pour le développement sexuel), la surveillance et le traitement des malformations éventuels et des troubles sensoriels visuels et auditifs fréquemment rapportés.
Syndrome de Klinefelter
Le syndrome de Klinefelter regroupe un ensemble d'anomalies chromosomiques caractérisées chez l'humain par la présence d'au moins un chromosome sexuel X supplémentaire. L'origine en est accidentelle, liée à une non-disjonction des chromosomes sexuels lors de la méiose. Le facteur de risque essentiel de survenue est l'âge maternel avancé. La formule chromosomique est 47,XXY. Dans 10 % à 20 % des cas, ce chromosome X supplémentaire n'est pas présent dans toutes les cellules : il s'agit d'une mosaïque chromosomique 47,XXY/46,XY dont les conséquences peuvent être plus modérées. Ce syndrome concerne un individu de sexe masculin sur 600.
Ce syndrome est responsable d'un dysfonctionnement testiculaire responsable d'un défaut pubertaire et d'une infertilité fréquente. Le développement cognitif est superposable à celui de la population générale, des difficultés d'apprentissage légères et inconstantes (notamment retard d'acquisition du langage) sont parfois observées. Le développement physique est normalement masculin, en dehors d'un retard des signes pubertaires. Compte tenu de l'absence de malformation, le diagnostic est volontiers tardif, à l'adolescence ou à l'âge adulte. Son diagnostic en prénatal est ainsi fortuit, notamment dans le cadre du dépistage chromosomique.
Prévalence des Trisomies en France
Les registres français d'anomalies congénitales fournissent des données précieuses sur la prévalence des différentes trisomies. Les tableaux suivants présentent les données pour les trisomies 21, 18 et 13, ainsi que pour le syndrome de Turner, dans différentes régions françaises entre 2011 et 2015.
Trisomie 21
| Région | Période | Naissances | Nés-vivants | Mort-nés (hors IMG) | IMG | Total | Prévalence totale/10 000 (95% IC) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Antilles | 2011 - 2015 | 47 493 | 6 | 9 | 101 | 117 | 24,7 (22,3 - 27,1) |
| Auvergne | 2011 - 2015 | 66 381 | 3 | 3 | 14 | 20 | 3,0 (1,9 - 4,6) |
| Bretagne | 2011 - 2015 | 179 180 | 9 | 6 | 73 | 88 | 4,9 (3,9 - 6,0) |
| Paris | 2011 - 2015 | 128 915 | 9 | 2 | 114 | 135 | 10,5 (8,7 - 12,5) |
| Réunion | 2011 - 2015 | 71 756 | 6 | 3 | 9 | 18 | 2,5 (1,5 - 3,9) |
| Rhône-Alpes | 2011 - 2015 | 292 693 | 20 | 19 | 56 | 95 | 3,2 (2,6 - 3,9) |
Trisomie 18
| Région | Période | Naissances | Nés-vivants | Mort-nés (hors IMG) | IMG | Total | Prévalence totale/10 000 (95% IC) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Antilles | 2011 - 2015 | 47 493 | 4 | 7 | 42 | 53 | 11,2 (8,4 - 14,6) |
| Auvergne | 2011 - 2015 | 66 381 | 1 | 1 | 4 | 6 | 6,5 (4,7 - 8,7) |
| Bretagne | 2011 - 2015 | 179 180 | 6 | 5 | 54 | 65 | 6,7 (5,6 - 8,0) |
| Paris | 2011 - 2015 | 128 915 | 1 | 2 | 9 | 12 | 13,3 (11,4 - 15,5) |
| Réunion | 2011 - 2015 | 71 756 | 5 | 3 | 4 | 12 | 7,9 (6,0 - 10,3) |
| Rhône-Alpes | 2011 - 2015 | 292 693 | 19 | 3 | 20 | 42 | 7,9 (6,9 - 9,0) |
Trisomie 13
| Région | Période | Naissances | Nés-vivants | Mort-nés (hors IMG) | IMG | Total | Prévalence totale/10 000 (95% IC) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Antilles | 2011 - 2015 | 47 493 | 2 | 3 | 10 | 15 | 3,2 (1,8 - 5,2) |
| Auvergne | 2011 - 2015 | 66 381 | 1 | 1 | 4 | 6 | 2,3 (1,3 - 3,7) |
| Bretagne | 2011 - 2015 | 179 180 | 3 | 1 | 5 | 9 | 3,0 (2,3 - 3,9) |
| Paris | 2011 - 2015 | 128 915 | 3 | 1 | 5 | 9 | 4,9 (3,8 - 6,3) |
| Réunion | 2011 - 2015 | 71 756 | 1 | 1 | 3 | 5 | 2,0 (1,1 - 3,3) |
| Rhône-Alpes | 2011 - 2015 | 292 693 | 10 | 3 | 6 | 19 | 2,6 (2,0 - 3,2) |
Syndrome de Turner
| Région | Période | Naissances | Nés-vivants | Mort-nés (hors IMG) | IMG | Total | Prévalence totale/10 000 (95% IC) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Antilles | 2011 - 2015 | 47 493 | 1 | 3 | 9 | 13 | 2,7 (1,5 - 4,7) |
| Auvergne | 2011 - 2015 | 66 381 | 4 | 1 | 1 | 6 | 3,2 (2,0 - 4,8) |
| Bretagne | 2011 - 2015 | 179 180 | 1 | 4 | 14 | 19 | 3,7 (2,8 - 4,7) |
| Paris | 2011 - 2015 | 128 915 | 7 | 3 | 4 | 14 | 4,2 (3,1 - 5,5) |
| Réunion | 2011 - 2015 | 71 756 | 3 | 2 | 2 | 7 | 3,5 (2,3 - 5,1) |
| Rhône-Alpes | 2011 - 2015 | 292 693 | 20 | 2 | 6 | 28 | 3,0 (2,4 - 3,7) |
Il est à noter que la population de femmes qui résident et accouchent à Paris a la particularité d'être plus âgée que les femmes accouchant en France. La fréquence de la trisomie augmentant avec l'âge maternel, il n'est donc pas surprenant que la prévalence de la trisomie 21 soit plus élevée à Paris que dans les autres régions.
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