Introduction
La trisomie 13, également connue sous le nom de syndrome de Patau, est une anomalie chromosomique grave caractérisée par la présence d'un chromosome 13 supplémentaire. Le dépistage prénatal de cette affection est crucial, et le dosage de la sous-unité bêta de l'hormone chorionique gonadotrope (bêta-hCG) joue un rôle important dans ce processus. Cet article vise à fournir une vue d'ensemble complète du dépistage de la trisomie 13, en mettant l'accent sur l'importance de la bêta-hCG et des autres marqueurs sériques, ainsi que sur les différentes techniques de dépistage disponibles.
Qu'est-ce que la trisomie 13 ?
Dans 75 % des cas, la trisomie 13 est due à la présence de trois copies du chromosome autosomique 13 (trisomie libre homogène). Dans d'autres cas, il peut s'agir d'une translocation, transmise par l'un des parents ou survenant de novo (trisomie 13 non libre). Notamment, une translocation de type t(13q13q) est associée à un risque de récurrence ou d'avortement de 100 %. Dans 5 % des cas, on observe une mosaïque avec deux populations de cellules (euploïdes et trisomiques) : 46,XY (ou XX)/47,XY (ou XX), +13.
Selon Harper PS (Pratical Genetic Counseling, 6th ed.), l'âge maternel présente deux pics, à 25 ans et à 38 ans, ce qui souligne l'importance du dépistage prénatal pour toutes les femmes enceintes, quel que soit leur âge.
Manifestations cliniques et anomalies fœtales
La trisomie 13 est souvent associée à de multiples anomalies fœtales, qui peuvent être détectées par l'échographie morphologique du premier et du deuxième trimestre de la grossesse. Un petit retard de croissance in utero précoce (au cours du deuxième trimestre de la grossesse) est observé dans 50 % des cas et rarement isolé ; il est parfois associé à un hydramnios (dans 15 % des cas ) ou à un oligoamnios. Le poids de naissance moyen est de 2600 g.
Les anomalies fréquemment observées comprennent :
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- Anomalies crânio-faciales : Microcéphalie (dans 5 à 80 % des cas), éthmocéphalie, cébocéphalie, séquence de l'holoprosencéphalie (dans 40 % des cas), avec dans l'holoprosencéphalie alobaire un proboscis sus-orbitaire (parfois visible dès le premier trimestre de la grossesse) et une cyclopie. Ventriculomégalie (dans 25 % des cas).
- Anomalies cardiaques : Communication interauriculaire et d'autres anomalies moins fréquentes (comme l'hypoplasie du cœur gauche ; atrésie de l'aorte ; dextroposition de l'aorte ; atrésie mitrale ; sténose pulmonaire ; tétralogie de Fallot et des anomalies du retour veineux). Un foyer hyperéchogène intra-cardiaque peut être observé à l'échographie (dans 30 % à 35 % des cas au 2e trimestre de la grossesse).
- Anomalies digestives : Diverticule de Meckel.
- Anomalies rénales : Reins polykystiques et dysplasie multikystique rénale (reins augmentés de volume et plus échogènes) dans 50 % des cas. Duplication rénale ou urétérale.
- Anomalies des membres : Attitude des mains : la position des doigts est soit normale, soit en flexion. Le plis palmaire transverse unique est presque constant.
Dépistage de la trisomie 13
Tests sérologiques
Les tests sérologiques de dépistage du 2ème trimestre de la grossesses permettent de dépister 71 % des trisomie 13. Les tests sérologiques du premier trimestre de la grossesse associés à la mesure de la clarté nucale et l'âge maternel permettent de dépister 90 % des trisomies 13. Un taux bas de la sub-unité bêta de hCG (Bêta-hCG) est souvent observé dans les cas de trisomie 13.
Importance de la Bêta-hCG
La bêta-hCG est une hormone produite par le placenta pendant la grossesse. Son dosage dans le sérum maternel est un élément clé du dépistage prénatal. Un taux anormalement bas de bêta-hCG peut indiquer un risque accru de trisomie 13, ainsi que d'autres anomalies chromosomiques.
Dépistage prénatal non invasif (DPNI)
Le dépistage prénatal non invasif (DPNI) est une technique de dépistage révolutionnaire qui utilise l'ADN fœtal circulant dans le sang maternel pour évaluer le risque de trisomie 21, 18 et 13. Ce test présente une excellente sensibilité et spécificité, avec un taux de détection élevé et un faible taux de faux positifs.
Principe du DPNI
Le DPNI repose sur le séquençage de l'ADN fœtal présent dans le sang maternel. Pendant la grossesse, de l'ADN fragmenté provenant du placenta est libéré dans la circulation sanguine maternelle. Cet ADN est très proche de celui du fœtus. Le séquençage multiple en parallèle des fragments d’ADN maternel et placentaires (appelé aussi d’origine fœtale et intitulé fraction fœtale (FF) dans le sang maternel) est réalisé de manière conjointe. Le séquençage avec quantification peut être aléatoire ou focalisé et suivi par la quantification ou l’exploitation des polymorphismes d’un seul nucléotide. Les technologies de microarray (puce ADN ) peuvent aussi être utilisées pour quantifier l’ADN. L’analyse bioinformatique de ces méthodologies est complexe.
Avantages du DPNI
- Non invasif : Le DPNI est réalisé à partir d'une simple prise de sang de la femme enceinte, ce qui élimine le risque de complications associées aux procédures invasives telles que l'amniocentèse et la choriocentèse.
- Fiabilité : Le DPNI offre une sensibilité et une spécificité élevées pour le dépistage des trisomies 21, 18 et 13. Pour le test classique, dépistant les trisomies 13,18 et 21, la sensibilité est > 99,9% dans le cas d’une grossesse monofœtale.
- Précocité : Le DPNI peut être réalisé dès la 10ème semaine de grossesse, ce qui permet une détection précoce des anomalies chromosomiques.
DPNI étendu
Certains laboratoires spécialisés dans le dépistage non invasif ont mis au point des outils permettant de dépister d’autres pathologies que les trisomies 21, 13, et 18. Ceci peut inclure le dépistage des trisomies 16 et 22, des anomalies des chromosomes sexuels, de nombreuses microdélétions impliquées dans des pathologies foetales graves, des délétions supérieures à 7 Mb sur chaque chromosome. Ces dépistages sont donc désormais disponibles et validés : Lefkowitz et coll, Am J Obstet Gynecol. 2016 (4) ont étudié de manière rétrospective 1222 prélèvements en aveugle, issus de patientes à haut risque d’anomalies chromosomiques finalement classifiées en trisomies 21, 13, 18, anomalies des chromosomes sexuels, duplications ou délétions > 7mb, et plusieurs délétions > 7 Mb.
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Limites du DPNI
Toutes les techniques de dépistage génétique ont un risque résiduel de faux négatif. Ce sont donc bien des techniques de dépistage et non de diagnostic comme seul l’établissement du caryotype fœtal après amniocentèse ou biopsie de trophoblaste peuvent le permettre. Il faut cependant noter qu’à partir du moment où la prévalence d’une affection diminue dans la population étudiée, la valeur prédictive d’un test positif diminue. Alors qu’en population à haut risque (supérieur à 1/250), la valeur prédic-tive d’un test non invasif est supérieure à 90 voire 99 %, en population générale, elle ne dépasse pas 50 %. Dans moins de 5% des cas impossibilité de réalisation de l’examen par insuffisance d’ ADN (IMC important, grossesse multiple, pathologie placentaire) => Refaire le test
Autres marqueurs sériques
Outre la bêta-hCG, d'autres marqueurs sériques peuvent être utilisés dans le dépistage de la trisomie 13, notamment la PAPP-A (protéine plasmatique associée à la grossesse A) et l'alpha-fœtoprotéine (AFP). La combinaison de ces marqueurs avec l'âge maternel et la mesure de la clarté nucale permet d'améliorer la sensibilité du dépistage.
Échographie
L'échographie morphologique est un examen important pour détecter les anomalies fœtales associées à la trisomie 13. De multiples anomalies foetales sont souvent mises en évidence par l'échographie morphologique du premier et du deuxième trimestre de la grossesse. Certaines anomalies, telles que l'holoprosencéphalie et les malformations cardiaques, peuvent être détectées dès le premier trimestre.
Procédures invasives : amniocentèse et choriocentèse
En cas de résultat de dépistage positif ou de suspicion d'anomalie fœtale à l'échographie, une procédure invasive telle que l'amniocentèse ou la choriocentèse peut être proposée pour confirmer le diagnostic. Ces procédures permettent d'obtenir un caryotype fœtal, qui est l'analyse chromosomique de référence.
- Amniocentèse : L’amniocentèse consiste à prélever, à partir de 15 semaines après les dernières règles, un peu de liquide amniotique afin d’examiner les cellules fœtales et de réaliser un caryotype.
- Choriocentèse : Le prélèvement de villosités choriales (choriocentèse) peut être réalisé entre 11 et 14 semaines après les dernières règles. Il consiste à prélever un échantillon de placenta par voie trans cervicale ou trans abdominale. On réalise ensuite un caryotype.
Conseil génétique
Avant tout test non invasif, une consultation de conseil génétique expliquant le risque d’aneuploïdie, de translocation, microdélétion, et détaillant ce qui peut être dépisté ou non (anomalies monogéniques) est recommandée. Le but de ce conseil génétique est de faciliter la prise de décision par la patiente dès lors que lui ont été expliqués les résultats des examens déjà réalisés, les performances des tests disponibles en prenant leurs VPP et VPN (valeurs prédictives positives et négatives). La mise à disposition de ces informations permet aux patientes, au travers de leur propre système de valeurs, leurs convictions philosophiques, culturelles, ou religieuses, d’aboutir à une décision éclairée, dont les conséquences, limites, incertitudes doivent être clairement exposées.
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Interprétation des résultats et prise en charge
Risque faible
Si le risque est faible (<1/1000), la grossesse se poursuit normalement.
Risque élevé
Si le risque est élevé (>1/50), une étude du caryotype fœtal (amniocentèse ou prélèvement trophoblastique) est proposée.
Risque intermédiaire
Si le risque est compris entre 1/51 et 1/1000, un dépistage pré-natal non invasif (DPNI) est proposé.
Anomalies morphologiques ou hyperclarté nucale
En cas d’anomalies morphologiques ou d’hyperclarté nucale supérieure à 3.5 voire 3 mm, les patientes doivent comprendre que si l’on désire avoir un diagnostic chromosomique le plus précis possible, la réalisation d’un caryotype avec une analyse chromosomique en CGH Array (ACPA) est nécessaire.
Prise en charge multidisciplinaire
La prise en charge des grossesses avec un diagnostic de trisomie 13 nécessite une approche multidisciplinaire, impliquant des obstétriciens, des généticiens, des pédiatres et des psychologues. Les parents doivent être informés des options disponibles, y compris la poursuite de la grossesse avec une prise en charge palliative ou l'interruption médicale de grossesse (IMG).
Trisomie 13 : Dépistage étendu et implications éthiques
Dépistage des anomalies des chromosomes sexuels
L’ACMG conseille d’informer toutes les femmes enceintes sur la possibilité de réaliser un dépistage des anomalies des chromosomes sexuels par étude de l’ADN fœtal dans le sang maternel. De nombreuses interrogations éthiques concernent la possibilité de dépister un syndrome de Turner ou un syndrome de Klinefelter en anténatal sur l’ADN fœtal dans la circulationmaternelle. Il est légitime de se demander en quoi il serait moins éthique de les dépister sur un test non invasif et de confirmer le diagnostic par amniocentèse, alors que ces anomalies sontmises en évidence quotidiennement lors de l’établissement du caryotype foetal, et que de nombreuses informations peuvent être apportées aux couples confrontés à ce diagnostic.
Il existe de nombreux risques potentiels dans le cas du dépistage des anomalies des chromosomes sexuels, à commencer par l’anxiété parentale, le risque de discrimination ou de regard différent des parents, amis, société, la possibilité de demandes d’IMG. Quand le diagnostic est fortuit, une demande d’IMG est exprimée dans environ 11 à 15 % des cas, le recours systématique à un généticien ou à un pédiatre spécialisé permettant d’en diminuer les demandes.
Dépistage des microdélétions
Les microdélétions peuvent induire des anomalies physiques et neuro-développementales au moins aussi sévères que les aneuploïdies; leur risque est indépendant de l’âge maternel. On considère qu’il existe des microdélétions et des micro-duplications à traduction clinique dans 1 à 1.7 % des grossesses, leur risque étant similaire à celui de trisomie 21 chez les patientes de moins de 30 ans alors que leur pronostic intellectuel est moins bon que celui de la T21. Leur revue en détail en justifie le dépistage :- Le syndrome de Di George causé par la délétion 22q11.2 est une anomalie chromosomique congénitale fréquente, dont la prévalence est de 1/2 000. Une délétion de 3 Mb contribue pour 87 % de l’ensemble des DGS (Di George Syndrome). Cette anomalie est caractérisée le plus souvent par des malformations cardiaques et palatines, une dysmorphie faciale, un retard du développement et une immunodéficience. Le syndrome de délétion 22q11.2 présente un phénotype clinique qui varie de modéré à sévère.
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