Introduction
L'autisme, un trouble complexe et souvent mal compris, a suscité de nombreuses recherches visant à élucider ses causes. Parmi les pistes explorées, l'influence des hormones sexuelles, en particulier la testostérone et les œstrogènes, pendant le développement fœtal a retenu l'attention. Cet article examine le rôle de ces hormones, ainsi que d'autres facteurs tels que l'exposition à la metformine et au bisphénol A, dans le développement neurologique et la fertilité.
Testostérone et Développement Fœtal: Un Équilibre Délicat
La testostérone, souvent qualifiée d'hormone masculine, joue un rôle essentiel dans le développement du fœtus, tant chez les garçons que chez les filles. Elle intervient dans l'organisation de diverses structures cérébrales, les comportements sexuels et le développement des caractères sexuels secondaires. Chez le garçon, les testicules constituent la principale source de testostérone prénatale, mais une partie est également produite dans les deux sexes par les glandes surrénales et, chez les filles, par les ovaires. Les fœtus masculins et féminins sont donc exposés à de la testostérone, mais les garçons le sont davantage.
Testostérone et Comportements Sociaux
L'exposition prénatale à la testostérone a des conséquences psychologiques importantes. Des études ont montré que les enfants exposés à des niveaux plus élevés de testostérone in utero présentent des comportements plus « masculins ». Bonnie Auyeung et ses collègues du Centre de recherche sur l’autisme de Cambridge ont montré que les garçons et les filles présentent des comportements d’autant plus masculins que la concentration de testostérone dans le liquide amniotique était élevée durant la grossesse. Ce résultat a confirmé des études antérieures qui montraient que les filles ayant partagé l’utérus avec un jumeau garçon étaient plus « masculines ».
Testostérone et Dominance
Un adolescent ayant une concentration élevée de testostérone sera doté de caractéristiques physiques plus « masculines », telles qu’un visage carré, sourcils épais, force apparente, qui provoquent des réactions plus ou moins violentes. Ainsi lorsqu’un adolescent d’apparence particulièrement mâle se comporte de façon agressive, l’entourage le tolère moins que si l’adolescent est plus chétif.
Diverses expériences ont montré que l’on perçoit un visage d’autant plus masculin que la concentration en testostérone mesurée dans la salive est élevée. De même des conduites sont jugées d’autant plus agressives par des observateurs ou des policiers que la concentration en cette hormone est élevée. Dans une expérience, Tyler Stillman et ses collègues de l’Université de Floride ont présenté à des sujets pendant deux secondes des visages de délinquants sexuels.
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Testostérone et Morphologie de la Main
Outre ses effets sur l’apparence physique, la testostérone aurait un effet plus inattendu selon les travaux de John Manning, de l’Université du Lancashire Central, sur la morphologie de… la main ! Selon J. Manning, une concentration élevée de testostérone in utero est reliée à des variations de ce qu’il nomme le digit ratio, qui correspond à la taille relative de l’annulaire et de l’index. Quand on divise la longueur de l’index par celle de l’annulaire, on obtient un indice qui varierait en sens inverse de la concentration intra-utérine en testostérone à laquelle a été exposé l’individu. Selon J. Manning, un homme dont l’annulaire est plus long que l’index aurait été exposé durant les trois premiers mois à une plus grande quantité de testostérone : un faible digit ratio serait associé à des caractéristiques plus masculines. En moyenne, le ratio est effectivement supérieur chez la femme.
Testostérone et Agressivité
Dans le domaine plus spécifique de l’agression, W. Dabbs a établi que les prisonniers ayant beaucoup de testostérone ont davantage de confrontations avec les gardiens de prison, et que les délits qu’ils avaient commis étaient généralement plus violents. De nombreuses études ont relié la concentration salivaire ou plasmatique et le nombre d’agressions commises par un sujet, que ces agressions aient été rapportées par le sujet, observées par l’entourage ou enregistrées dans un cadre expérimental.
Malgré tous les résultats qui confirment qu’une forte concentration en testostérone est liée à un comportement plus agressif, on constate que les liens entre la testostérone et l’agression sont modulés par diverses variables.
Testostérone : Cause ou Conséquence ?
Ainsi, si la testostérone est souvent qualifiée d’hormone mâle, celle qui entraîne domination et agressivité, le tableau est plus nuancé : elle est présente chez les femmes aussi, elle varie chez un même individu en fonction des circonstances, elle est associée à la prise de risques, mais si elle est liée aux comportements agressifs, elle pourrait aussi bien en être la conséquence plutôt que la cause.
Stéphanie Van Goozen et ses collègues de l’Université d’Helsinki, en Finlande, ont étudié 50 personnes qui avaient subi une intervention chirurgicale pour changer de sexe : 35 sujets étaient des femmes recevant des injections de testostérone ; 15 étaient des hommes recevant des injections inhibant l’effet de la testostérone. Les femmes recevant la testostérone se sont montrées plus agressives, tandis que les hommes étaient devenus plus doux. D’autres études, où le taux de testostérone dans le sang avait été manipulé expérimentalement, ont confirmé les liens entre la concentration en testostérone et les conduites de dominance et d’agression.
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Testostérone et Autisme
En 2015, une équipe de chercheurs de l’Université de Cambridge et du Statens Serum Institut, au Danemark, s’était déjà intéressée à ce trouble complexe. Ils avaient démontré que les niveaux d’androgènes (hormones telles que la testostérone) favorisant le développement sexuel des mâles, étaient plus importants au stade fœtal chez les enfants atteints d’autisme.
Une équipe britannique a avancé l'hypothèse selon laquelle un excès d'hormones mâles pourrait avoir une influence négative sur le cerveau du fœtus, suggérant que les personnes autistes pourraient être trop masculinisées. Les chercheurs de l'université de Cambridge ont analysé la concentration de testostérone dans le liquide amniotique et ont testé les bébés sur leur aptitude à maintenir un contact visuel et sur l'étendue de leur vocabulaire après leur naissance. Ils ont conclu que plus le taux de testostérone était bas, meilleure était la capacité de communication des enfants.
Œstrogènes et Développement Fœtal: Un Rôle Paradoxal
Les œstrogènes, hormones traditionnellement associées au développement féminin, jouent également un rôle complexe pendant la grossesse. Le taux de cette hormone dans le sang augmente notamment au moment de l'ovulation.
Œstrogènes et Autisme
La même équipe de chercheurs qui s'était intéressée à la testostérone a décidé de se référer, cette fois-ci, aux œstrogènes. Pour ce faire, les scientifiques ont analysé le liquide amniotique de 98 femmes dont les enfants étaient atteints d’autisme. Ils ont ensuite comparé les résultats obtenus avec 177 autres femmes qui ont donné naissance à des enfants non porteurs de la maladie. L’objectif ? Conclusion ? « Les taux élevés d'œstrogènes contribuent davantage à la probabilité d'autisme que d'autres stéroïdes sexuels prénatals, y compris la testostérone. Nous concluons que l'excès œstrogénique prénatal est une caractéristique de l'autisme et qu'il peut interagir avec une prédisposition génétique à affecter le développement neurologique » indique l’étude.
Surveillance du Taux d'Œstrogènes
En attendant, pas de panique ! Il est assez facile de savoir si vous avez un taux d’œstrogènes trop élevé à cause de signes évidents. Fatigue, vertige, prise de poids, douleur aux seins, maux de tête et troubles du sommeil sont autant de symptômes qui doivent vous alerter. Si vous avez un doute, n'hésitez pas à prendre rendez-vous avec votre médecin qui vous conseillera un traitement adapté afin de retrouver un certain équilibre.
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Impact de la Metformine sur le Développement Fœtal et la Fertilité
La metformine est un médicament permettant de réguler le taux de glucose dans le sang et est utilisé comme traitement du diabète de type 2. Ce médicament peut également être prescrit lors de la grossesse pour les femmes souffrant de diabète ou d’obésité. Cependant, les conséquences de l’exposition du fœtus à la metformine sur la fertilité des enfants sont peu documentées.
L’équipe INRAE avait déjà montré précédemment que l’exposition de la souris à la metformine pendant les stades embryonnaires ralentissait la croissance des testicules et induisait une réduction de la production de la testostérone chez les fœtus mâles. Pour cette nouvelle étude, durant toute la phase de gestation, 12 souris femelles ont reçu de l’eau additionnée de metformine à un taux équivalent à celui administré en médecine humaine pour le traitement du diabète. Un autre groupe de 8 souris témoin recevait de l’eau sans addition de metformine.
L’étude démontre que la metformine ne s’accumule pas dans les tissus du foetus mais qu’elle passe dans le sang et le liquide amniotique qui entoure le fœtus pendant la gestation. Cette exposition perturbe le métabolisme du fœtus et provoque chez les mâles un ralentissement du développement des testicules.
Par la suite, pour étudier les conséquences sur la fertilité, les mâles et les femelles issus des souris gestantes exposées à la metformine ont été accouplés avec des souris du groupe témoin. Les mâles qui avaient été exposés ont montré une fertilité plus faible que ceux du groupe témoin avec une baisse de 30% de la taille des portées (5,5 petits en moyenne par portée pour les mâles exposés à la metformine contre 8 petits par portée pour les mâles du groupe témoin). Pour comprendre la cause de cette réduction de fertilité, les scientifiques ont étudié le sperme produit par les mâles. Ils ont ainsi observé un nombre plus faible de spermatozoïdes chez les mâles exposés à la metformine.
Des perturbations du métabolisme pendant la vie fœtale, ici induites par la metformine, pourraient affecter la fertilité à l’âge adulte, mais ces résultats sont à confirmer chez l’humain. Dans ce but, une étude de cohorte menée par la faculté de médecine de l’Université des sciences et technologies de Norvège est actuellement en cours pour identifier les effets sur les humains.
Bisphénol A et Développement Testiculaire
De faibles concentrations de bisphénol A sont suffisantes pour agir négativement sur le testicule dans l’espèce humaine. C’est ce que vient de démontrer pour la première fois de manière expérimentale, René Habert et ses collaborateurs (UMR Cellules souches et Radiations, Inserm U 967 - CEA - Université Paris Diderot) dans un article paru dans la revue Plos One.
Le bisphénol A (BPA) est un composé chimique qui entre dans la composition de plastiques et de résines. Il est utilisé par exemple dans la fabrication de récipients alimentaires tels que les bouteilles et biberons. On le retrouve également dans les films de protection à l’intérieur des canettes et des boîtes de conserves ou encore sur les tickets de caisse où il est utilisé comme révélateur. Des taux significatifs de BPA ont d’ailleurs été retrouvés dans le sang, les urines, le liquide amniotique et le placenta humains.
Dans l’article paru dans Plos One, René Habert et ses collaborateurs apportent la première preuve expérimentale que de faibles concentrations de bisphénol A sont suffisantes pour agir négativement sur le testicule dans l’espèce humaine.
Dans ce nouveau travail, les chercheurs ont observé que l’exposition des testicules fœtaux humains au bisphénol A réduit la production de testostérone, et celle d’une autre hormone testiculaire qui est nécessaire à la descente des testicules dans les bourses au cours du développement foetal. Une concentration de bisphénol A égale à 2 microgrammes par litre dans le milieu de culture est suffisante pour induire ces effets. Cette concentration équivaut à la concentration moyenne généralement retrouvée dans le sang, les urines, et le liquide amniotique de la population.
On sait que la testostérone produite par le testicule pendant la vie fœtale, impose la masculinisation des organes génitaux internes et externes, qui, en l’absence de testostérone, évolueraient spontanément dans le sens femelle. De plus, il est probable que la testostérone joue également un rôle dans le développement du testicule lui-même. Ainsi l’exposition actuelle au bisphénol A des femmes enceintes pourrait être une des causes des défauts congénitaux de masculinisation ( type hypospadias et cryptorchidisme) dont la fréquence a globalement doublée depuis 40 ans.
Selon René Habert « il se peut également que le bisphénol A participe à la chute de la production spermatique et à l’augmentation de l’incidence du cancer testiculaire chez l’adulte observées au cours des dernières décennies. »
De plus, les chercheurs ont comparé la réponse au bisphénol A des testicules fœtaux humains avec celle des testicules fœtaux de rat et de souris. « Nous avons observé que l’espèce humaine est beaucoup plus sensible au bisphénol A que le rat et la souris. Ces résultats incitent à une grande prudence en toxicologie réglementaire dans l’extrapolation des données obtenues sur l’animal pour définir les seuils d’exposition tolérables en santé humaine.
Rôle du Placenta et des Hormones Placentaires
Progestérone
La progestérone est sécrétée essentiellement par le corps jaune gravidique jusqu’à la 9-10ème semaine. Dès le 4ème mois, la sécrétion placentaire intrinsèque suffit au maintien de la grossesse. La progestérone placentaire est métabolisée aux 3/4 dans l’organisme maternel, le 1/4 restant étant métabolisé par le fœtus. Son taux maximal de sécrétion est de 250 mg/jour à terme. Il existe une chute de la progestérone juste avant l’accouchement.
Outre ses effets périphériques classiques (réduction du tonus de la musculature lisse, du tonus de l’estomac, de la motilité intestinale, du tonus vasculaire - augmentation de la température basale…), la progestérone induit pendant la grossesse un ramollissement au niveau du corps utérin et une hypertonie au niveau du col.
Œstrogènes
À partir de la 8ème semaine de grossesse, le placenta est la source majeure d’œstrogènes maternels, en particulier d’œstriol. Le placenta humain est un tissu stéroïdogénique incomplet. Il fait intervenir la fonction maternelle et fœtale pour la réalisation de certaines réactions enzymatiques ou pour la fourniture de certains précurseurs.
Le trophoblaste humain ne possède pas de cytochrome P450 17α-hydroxylase/17.20-lyase. Il ne peut convertir la prégnénolone et la progestérone en androgènes, eux-mêmes substrats pour la synthèse des œstrogènes. Il contribue à la production de l’œstrone et de l’œstradiol. Le S-DHEA est hydrolysé par une stérol-stéroïde sulfatase placentaire puis aromatisé en œstrogènes par le cytochrome P450 aromatase (P450 arom) du syncytiotrophoblaste. En revanche, la majorité de l’œstriol est synthétisée à partir du sulfate de 16α-hydroxy-DHEA fourni par le fœtus.
L’œstriol (E3), le 17β-œstradiol (E2) et l’œstrone (E1) sont les trois hormones œstrogéniques les plus sécrétées pendant la grossesse. Leur synthèse nécessite la contribution du fœtus (en particulier des enzymes tel que la 17-hydroxylase et la sulfokinase). Le taux maximal de sécrétion des œstrogènes est de 30 à 40 mg/jour.
À terme, la production journalière est de l’ordre de 40 mg. Fœtus et placenta agissent en symbiose et réalisent un système endocrinien autonome au sein de l’organisme maternel. Les œstrogènes combinent leurs effets avec ceux de la progestérone pour inhiber la lactation pendant la grossesse. Ils permettent la prolifération de l’endomètre, sont des inducteurs de la croissance utérine.
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