Introduction
L'infertilité touche de nombreux couples, et les techniques d'aide médicale à la procréation (AMP) comme la stimulation ovarienne et l'insémination intra-utérine (IIU) sont devenues des solutions courantes. Ces traitements visent à optimiser les chances de fécondation en amenant plus de spermatozoïdes sur le site de fécondation et en corrigeant les anomalies minimes du développement folliculaire et de la maturation ovocytaire. L'hCG (gonadotrophine chorionique humaine) joue un rôle crucial dans ces protocoles, déclenchant l'ovulation. Cet article examine en profondeur l'utilisation de l'hCG recombinante par rapport à l'hCG urinaire, en évaluant leur efficacité, leurs risques et leurs implications financières.
Optimisation des Chances de Grossesse : Synchronisation et Monitorage
Lors des traitements par stimulation ovarienne + insémination, on cherche à optimiser les chances de grossesse en synchronisant l'insémination avec le moment présumé de la rupture folliculaire. À cet effet, on associe toujours un monitorage qui permet d'injecter 5000 à 10000 unités de gonadotrophines chorioniques (hCG) le soir du jour où le follicule dominant atteint les critères de maturité : diamètre moyen > 18 mm, et éventuellement taux d'estradiol d'au moins 200 pg/ml, ce dernier critère étant aujourd'hui plus controversé. L'insémination est généralement faite 36 à 40 h après cette injection puisqu'il a été vérifié qu'il s'agissait là du délai physiologique de la rupture folliculaire après injection d'hCG ou début du pic préovulatoire de LH. Cet intervalle de 36 à 40 h séparant injection et rupture folliculaire a récemment été confirmé par Andersen et coll. Ces auteurs ne sont pas parvenus à augmenter nettement le taux de conception (5 sur 32 cycles, soit 16 %) en synchronisant plus étroitement encore insémination et rupture folliculaire déterminée cette fois par des échographies répétées toutes les heures dans leur population d'infertilités inexpliquées et masculines.
Certains auteurs tiennent également compte d'un éventuel démarrage du pic de LH avant l'injection d'hCG. Ils détectent ce pic par un dosage quotidien de cette hormone et avancent alors l'insémination au lendemain (24 h après la détection du pic), estimant qu'on s'exposerait au risque que l'ovocyte ne soit plus fécondable en attendant le jour suivant. Peu d'études consacrées aux inséminations après stimulation ont pris en compte ce risque de pic LH démarrant avant l'injection d'hCG. Le dosage de LH a surtout été réservé aux cycles non stimulés (2). Selon les études il s'est agi d'un dosage sanguin ou plus souvent urinaire, sachant que l'augmentation de LH urinaire est décalée de 6 à 12 h par rapport au début de son pic plasmatique. Il faut souligner qu'aucune étude prospective n'a jusqu'à présent formellement confirmé (ni infirmé) l'intérêt de monitoriser LH.
hCG Urinaire : Une Option Établie
L'hCG urinaire est extraite de l'urine de femmes enceintes. C'est une forme d'hCG utilisée depuis longtemps dans les traitements de fertilité. Son principal avantage réside dans son coût relativement bas, ce qui la rend accessible à un plus grand nombre de patients.
Avantages de l'hCG urinaire
- Coût inférieur : L'hCG urinaire est généralement moins chère que l'hCG recombinante, ce qui peut être un facteur déterminant pour les patients ayant des contraintes budgétaires.
Inconvénients de l'hCG urinaire
- Pureté variable : L'hCG urinaire peut contenir des impuretés, car elle est extraite d'une source biologique. Ces impuretés peuvent potentiellement provoquer des réactions allergiques ou d'autres effets indésirables.
- Risque de contamination : Bien que les processus de purification soient rigoureux, il existe un risque théorique de contamination par des agents infectieux présents dans l'urine.
- Variabilité d'un lot à l'autre : La concentration d'hCG peut varier d'un lot à l'autre, ce qui peut affecter la cohérence des résultats du traitement.
hCG Recombinante : Une Alternative Moderne
L'hCG recombinante est produite en laboratoire par génie génétique. Elle est conçue pour être plus pure et plus cohérente que l'hCG urinaire.
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Avantages de l'hCG Recombinante
- Pureté élevée : L'hCG recombinante est hautement purifiée, ce qui réduit le risque de réactions allergiques et d'autres effets indésirables liés aux impuretés.
- Cohérence : La production en laboratoire garantit une concentration d'hCG plus constante d'un lot à l'autre, ce qui peut améliorer la prévisibilité des résultats du traitement.
- Réduction du risque de contamination : Le processus de production élimine le risque de contamination par des agents infectieux présents dans l'urine.
Inconvénients de l'hCG Recombinante
- Coût plus élevé : L'hCG recombinante est généralement plus chère que l'hCG urinaire, ce qui peut limiter son accessibilité pour certains patients.
Comparaison Directe : hCG Recombinante vs hCG Urinaire
Plusieurs études ont comparé l'efficacité et la sécurité de l'hCG recombinante et de l'hCG urinaire dans les traitements de fertilité. Les résultats de ces études sont mitigés, mais certaines tendances se dégagent.
Efficacité
Certaines études suggèrent que l'hCG recombinante pourrait être légèrement plus efficace que l'hCG urinaire pour déclencher l'ovulation et obtenir une grossesse. Cependant, la différence n'est pas toujours statistiquement significative. D'autres études n'ont trouvé aucune différence significative en termes de taux de grossesse.
Sécurité
L'hCG recombinante est généralement considérée comme plus sûre que l'hCG urinaire en raison de sa pureté plus élevée et de son risque réduit de contamination. Cependant, les deux formes d'hCG peuvent entraîner des effets secondaires tels que le syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO) et des grossesses multiples.
Le Dilemme de l'Insémination : Faut-il l'Associer Systématiquement à la Stimulation ?
Inséminations intra-utérines et stimulation de l'ovulation font aujourd'hui partie des traitements les plus utilisés dans le domaine de l'infertilité. Elles constituent parfois un traitement étiologique lorsqu'il a été identifié, pour les premières, une oligo-asthénospermie réduisant les chances de migration haute des spermatozoïdes, ou, pour la seconde, des anomalies de l'ovulation ou de la production de glaire cervicale. Mais plus souvent on les utilise de façon empirique, en les associant fréquemment. On les a ainsi appliquées à la plupart des variétés d'infertilité à trompes perméables. Le recours à l'association insémination - stimulation ovarienne est rationnalisé par le projet d'amener plus de spermatozoïdes sur le site de la fécondation, et de leur donner plus de chances de féconder en corrigeant des anomalies minimes, infracliniques, du développement folliculaire et de la maturation ovocytaire, et en augmentant le nombre d'ovocytes présents sur le site de la fécondation. On pourrait ainsi éviter à certains couples à infertilité rebelle aux mesures simples le recours à des schémas d'aide médicale à la procréation (AMP) plus invasifs et coûteux comme la Fécondation In Vitro (FIV). Inséminations et simulation semblent en effet obtenir des taux de conception appréciables en tel cas, susceptibles de se cumuler si on les associe.
Risques Associés : Hyperstimulation et Grossesses Multiples
d'hyperstimulation et de grossesses multiples. Le second serait même plus difficile à contrôler qu'il ne l'est avec la FIV, laquelle permet de limiter le nombre des embryons replacés. Un choix thérapeutique rationnel doit se baser sur une connaissance précise de l'efficacité et des risques des différentes méthodes disponibles.
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Difficultés d'Évaluation Objective
Il n'est pas facile en fait de se faire une idée objective de l'efficacité et des risques de l'association stimulation ovarienne - inséminations. En effet, bien que la littérature contienne un grand nombre d'études consacrées à ce traitement, la plupart souffrent d'importants défauts méthodologiques, encore qu'on ait assisté à une amélioration de leur qualité moyenne au cours des toutes dernières années.
Hétérogénéité des Études et Types d'Infertilité
Les études de la littérature mélangent souvent différents types d'infertilité. Or, nous verrons plus loin que les chances de conception varient selon l'indication. Elles sont considérablement plus élevées dans les indications cervicales et les dysovulations pures, où spermatozoïdes et ovocytes sont normaux, que dans les infertilités masculines. Elles sont intermédiaires dans les infertilités inexpliquées, et surtout mal expliquées, c'est-à-dire lorsque le facteur d'infertilité qui paraissait responsable semble avoir été corrigé depuis un temps suffisant sans que soit survenue de grossesse. Il faut dire qu'interviennent souvent dans cette dernière indication de l'endométriose, voire même des anomalies tubaires. Les critères de définition des différents types d'infertilité varient également d'une étude à l'autre. Il en est de même des critères d'inclusion des couples dans les études, particulièrement en cas d'infertilité masculine où limites inférieures des valeurs du spermogramme ou du nombre de spermatozoïdes disponibles pour l'insémination après préparation du sperme peuvent être très différentes, ce qui influence considérablement les chances de grossesse.
Impact du Type de Stimulation
Placebo ou rapport sexuel programmé. FSH, ou même, comme en matière d'AMP invasives, combinaison d'hMG ou de FSH à une désensibilisation hypophysaire par LHRH - agoniste. Or les méta-analyses de Gallot - Lavallée et coll (2, tableau 2) et de Hughes (3, tableau 3) suggèrent une nette différence d'efficacité, en faveur des gonadotrophines. Les tableaux 2 et 3 montrent que l'association du clomifène n'augmente pas nettement le taux de conception, sauf peut-être en cas d'infertilité inexpliquée.
Clomifène vs hMG/FSH : Une Question d'Intensité ?
Certains auteurs se sont demandés si la supériorité des hMG ou de FSH sur le clomifène n'était pas qu'apparente. La différence d'intensité des stimulations faites avec le clomifène et les hMG pourrait compter autant, sinon plus, que l'agent stimulant lui-même. Donné seul, le clomifène génére habituellement des développements mono ou paucifolliculaires, alors que la plupart des superovulations de la littérature ont été faites avec les seules hMG. Effectivement quelques études ayant utilisé l'association clomifène - hMG dans un but de superovulation n'ont pas obtenu des taux de conception nettement plus faibles qu'en cas de superovulation avec les seules hMG malgré l'impact négatif potentiel du clomifène (19 %/cycle dans l'étude d'Arcaini et coll consacrée aux infertilités inexpliquées, 17.7 % dans celle d'Ombelet et coll consacrée à des indications masculines, de pronostic à priori plus défavorable). A l'inverse les essais de Hughes, qui a limité les doses d'hMG à 4 à 8 ampoules par cycle pour éviter les grossesses multiples en se limitant à une simple optimisation, n'ont obtenu qu'un taux de conception modeste (1.8 % par insémination).
Importance de la Préparation du Sperme
La majorité des études publiées n'a comporté qu'une seule insémination par cycle. Quelques études en ont toutefois comporté deux, à 24 h d'intervalle environ (environ 18 et 42 h après hCG). Plusieurs études randomisées ont en effet rapporté une augmentation significative du taux de conception en répétant l'insémination. Cependant d'autres études randomisées n'ont pas retrouvé cette augmentation. L'hétérogénéité des études de la littérature a également porté sur les méthodes de préparation du sperme. Les méthodes les plus employées ont été le lavage, la migration ascendante (swim-up), et la centrifugation sur Percoll. Or plusieurs études comparatives randomisées ont montré un avantage significatif aux deux dernières sur la première.
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Impact Psychologique et Financier
Elle est minime (315 F, incluant 126 F pour la préparation du sperme et 189 F pour l'acte d'insémination) en regard au coût considérable d'une stimulation avec monitorage, si l'on excepte l'utilisation du seul clomifène dont l'efficacité paraît douteuse selon plusieurs méta-analyses (3) (630 F avec deux contrôles échographiques et une injection d'hCG). Associer une insémination accroît le stress psychologique généré par le traitement. La peur inspirée par l'insémination elle-même est souvent facile à atténuer par une information patiente, car elle résulte habituellement d'une mauvaise connaissance de la réalité du geste et de son caractère peu invasif. Par contre l'insémination impose de se libérer d'un jour à l'autre près d'une demi-journée, ce qui peut poser problème avec l'employeur, et rend difficile le maintien du caractère confidentiel du problème d'infertilité. Le recueil du sperme peut aussi ajouter son lot de stress. Enfin la déshumanisation de l'acte de procréation est péniblement vécue par de nombreux couples, même s'ils n'osent pas toujours s'en exprimer. C'est particulièrement le cas de la substitution symbolique du médecin au mari. Rares sont les couples pour qui il est indifférent de faire son enfant dans son lit ou dans le cabinet d'un médecin.
Risque d'Hyperstimulation et Grossesses Multiples : Un Écueil Majeur
Il semble modéré suite à ces stimulations au cours desquelles le taux d'estradiol plasmatique dépasse rarement 1500 pg/ml. Très peu d'études rapportent des cas d'hyperstimulation sévère hormis l'une des toutes premières de Chaffkin et coll, ainsi que l'étude plus récente de Paulmyer - Lacroix et coll (3 cas sur 936 cycles). C'est certainement là que se situe le principal écueil des AMP non invasives. Ce risque culmine avec l'association superovulation - inséminations. Le regroupement de 15 études consacrées à cette association totalise 572 grossesses parmi lesquelles 132 (23.1 %) sont multiples dont 102 (17.8 %) gémellaires et 30 (5.2 %) triples (n = 24) ou quadruples (n = 6). Ces taux sont équivalents à ceux qu'on observait au début de la FIV lorsqu'on transférait systématiquement au moins 3 embryons. La FIV permet aujourd'hui de les réduire, comme l'a montré l'expérience de nombreux groupes qui limitent à 2 le nombre d'embryons transférés lorsqu'il existe des indicateurs de risque d'implantation multiple. Un tel contrôle est impossible avec l'association superovulation - insémination, puisqu'on ne peut prédire combien d'embryons vont se former, tandis qu'on n'aurait de toutes façons pas de possibilité de limiter le nombre de ceux qui vont s'implanter. La seule possibilité théorique de limiter les grossesses multiples serait de contrôler la puissance de la stimulation de façon à limiter le nombre des follicules dominants à 3 ou 4. L'expérience montre toutefois que le nombre des follicules dominants ne suit pas de façon mathématique le nombre des ampoules injectées, et qu'il faut annuler un nombre non négligeable de cycles si l'on veut respecter cette limite. La marge de manoeuvre entre efficacité et sécurité optimales est donc à l'évidence faible. On a intérêt à prendre en compte les indicateurs du risque de développement multifolliculaire, et donc de grossesse multiple (femme jeune, ovaire micropolykystiques, ou au moins plus de 10 follicules de petite taille sur une échographie en début de cycle, antécédent de réponse explosive), être également plus prudent au cours des premiers cycles, ou en cas d'infertilité récente. On se rappellera cependant que seul un développement mono ou paucifolliculaire permet d'écarter tout risque de grossesse multiple. Or, comme l'ont encore récemment mis en évidence Addor et coll (38), c'est cette multiparité qui explique l'augmentation très significative de la morbidité et du coût de la période périnatale après grossesse induite par IIU ou FIV : multiplication par 4 à 5 des taux de prématurité, de poids faible du nourrisson, et de fréquence des séjours en soins intensifs ; multiplication par 2 ou plus de l'incidence de la morbidité périnatale et des séjours hospitaliers prolongés. Sans compter les conséquences psycho-sociales parfois catastrophiques de cette multiparité. L'ensemble peut constituer pour certains couples un prix très lourd à payer pour la recherche d'une efficacité maximale.
Efficacité de l'Insémination Selon le Type d'Infertilité
L'efficacité des inséminations se discute peu dans cette indication. En 1989, Te Velde et coll (5) avaient déjà établi leur supériorité sur le rapport programmé dans une étude randomisée n'ayant pas comporté de stimulation. Le taux de conception par cycle atteignait 15.8 % (13/82 cycles) contre 0 % après rapport programmé. La méta-analyse de Gallot-Lavallée et coll (tableau 2, 2) confirme un taux de succès relativement élevé (10 %) après insémination sans stimulation, et montre qu'on atteint en moyenne 26 % après stimulation par hMG ou FSH (mais seulement 4 % après clomifène). Bien qu'on ne dispose pas de données détaillées permettant de s'en faire une idée objective, on peut supposer qu'en contrepartie de ce pronostic relativement favorable le risque de grossesse multiple est plus élevé dans ce type de stérilité à ovocytes, trompes et spermatozoïdes sains. L'augmentation des chances de conception résultant de l'association d'une insémination à la stimulation ovarienne ne se discute pas dans cette indication. Le tableau 1, qui présente les résultats d'une compilation personnelle regroupant 12 études prospectives et randomisées, montre une augmentation des chances de conception par cycle sensiblement équivalente par insémination seule ou stimulation monofolliculaire seule (environ 5 % par cycle) par comparaison au taux spontané d'environ 1.7 %. Une méta-analyse de Hughes et Vandekerkhove (6), ayant inclus des études avec et sans insémination, avait conclu à un avantage significatif de la stimulation par le clomifène dans cette indication (odd ratio commun 2.5, intervalle de confiance à 95 % : 1.2 - 4.6). La combinaison stimulation mono ou paucifolliculaire -insémination double les chances pour les amener au niveau obtenu par la superovulation seule (11 % par cycle). Enfin, l'association superovulation - insémination les double encore (21 % par cycle). Le caractère statistiquement significatif de l'augmentation des chances de conception par l'association d'une insémination à la superovulation est confirmée par les méta-analyses de Hughes (3, 8 études, …
Recommandations
Le choix entre l'hCG recombinante et l'hCG urinaire dépend de plusieurs facteurs, notamment le coût, la disponibilité et les préférences du patient. Il est essentiel de discuter des avantages et des inconvénients de chaque option avec un médecin spécialiste de la fertilité pour prendre une décision éclairée.
Facteurs à considérer
- Coût : Si le coût est un facteur déterminant, l'hCG urinaire peut être une option plus abordable.
- Préoccupations concernant la pureté : Si la pureté et le risque de contamination sont des préoccupations majeures, l'hCG recombinante peut être préférable.
- Antécédents de réactions allergiques : Les patients ayant des antécédents de réactions allergiques devraient envisager l'hCG recombinante en raison de sa pureté plus élevée.
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