Introduction
La recherche scientifique dans le domaine des maladies affectant les fonctions cognitives a connu des avancées considérables grâce aux approches génétiques. Cet article explore des thématiques telles que le retard mental lié au chromosome X, le syndrome X fragile, le syndrome de Rett, l'autisme et la schizophrénie, en mettant en lumière les découvertes récentes et les mécanismes biologiques sous-jacents.
Retard Mental Lié au Chromosome X : De l'Épidémiologie à la Génétique Moléculaire
L'étude du retard mental lié au chromosome X a débuté par des observations épidémiologiques révélant un excès de mâles atteints. Les premières observations dans les années 1940-1960 ont mis en évidence de grandes familles avec transmission liée au chromosome X de retard mental, souvent accompagné de manifestations cliniques définissant un syndrome. L'ère de la génétique moléculaire a permis l'identification du gène FMR1 muté dans le syndrome X fragile en 1991, ainsi que de gènes associés à des formes syndromiques (gène RSK2 et syndrome de Coffin-Lowry, gène ATRX, etc.).
Identification de Gènes et Hétérogénéité des Formes Non-Syndromiques
L'extrême hétérogénéité des formes non clairement syndromiques a rendu difficile les stratégies de "clonage positionnel". La mise en œuvre de collaborations internationales, notamment du consortium européen XLMR, a abouti à l'identification d'une quinzaine de gènes en 5 ans (1998-2003), ne rendant compte que de 25 à 30 % des familles avec mode de transmission clairement lié au chromosome X.
Séquençage Systématique des Gènes du Chromosome X et Frontière Floue entre Formes Syndromiques et Non-Syndromiques
À partir de 2005, certains laboratoires ont mis en œuvre des approches de séquençage de plus en plus systématique des gènes du chromosome X dans ces familles. Le séquençage de 720 gènes du chromosome X dans 200 à 250 familles par le Wellcome Trust Sanger Institute a permis d'atteindre le nombre de 80 gènes identifiés, tant pour les formes syndromiques que pour celles qualifiées de non-syndromiques. Une frontière floue entre ces deux catégories a été reconnue, certaines mutations de gènes "syndromiques" étant retrouvées dans des familles sans caractéristiques cliniques évidentes en dehors du retard mental. Des études cliniques affinées sur des familles présentées initialement comme "non-syndromiques" avec mutation dans un gène défini ont permis de définir des caractéristiques cliniques communes (par ex : hypoplasie cérébelleuse associée aux mutations du gène OPHN1, mouvements dystoniques des mains et mutations du gène ARX).
Diversité Fonctionnelle des Gènes Identifiés
Les gènes identifiés appartiennent à des catégories fonctionnelles très diverses : régulateurs transcriptionnels, voie de signalisation des GTPases Rho/Rac, protéines d'adhésion et protéines ayant une fonction à la synapse, transporteurs (de créatine ou d'hormone thyroïdienne), métabolisme des ARNs, etc. Par exemple, le gène MCT8 correspond à un syndrome de retard mental sévère avec hypotonie et faiblesse musculaire, et code pour un transporteur membranaire de l'hormone thyroïdienne T3. L'identification d'une mutation faux-sens très précise d'un facteur transcriptionnel (sous-unité MED12 du Mediator) retrouvée de manière récurrente chez 15 % des patients avec un syndrome complexe dit FG (RM, hypotonie, constipation ou anomalies anales, fente labiale ou palatine) est un autre exemple frappant. Des mutations différentes du régulateur transcriptionnel à homéodomaine ARX peuvent donner des syndromes très différents (d'une lissencéphalie avec anomalies génitales à un syndrome de RM avec spasmes infantiles, jusqu'à des formes de retard mental modéré avec symptomatologie neurologique discrète).
Lire aussi: Recombinaison génétique des spermatozoïdes
Mutations d'une Protocadhérine et Épilepsie Limitée aux Filles
Une découverte particulièrement intrigante est l'identification de mutations d'une protocadhérine dans une forme d'épilepsie avec RM limitée aux filles, alors que les garçons porteurs de la même mutation dans ces familles ne sont pas atteints. Dans tous les autres cas de mutations liées au X, les garçons sont toujours beaucoup plus sévèrement atteints que les filles.
Analyse du Séquençage Systématique des Gènes du Chromosome X
L'analyse détaillée de l'article de Tarpey et al., rapportant les résultats du séquençage systématique de gènes du chromosome X, illustre la puissance d'une telle approche, mais aussi la difficulté d'interprétation d'une masse de données de variations génomiques très rares dont la pathogénicité est incertaine. Ce travail a permis d'identifier de manière certaine 9 gènes de RM lié au X, et de conclure que des mutations perte de fonction complète étaient compatibles avec une vie (apparemment) normale, pour 1 % des gènes du chromosome X. Plus de 1 800 variations de séquence codante ont été observées, dont 980 entraînant un changement d'acide aminé, et 50 % des ces variations sont non récurrentes (observées dans un seul individu), rendant l'analyse de leur pathogénicité éventuelle très difficile. Toutefois, des faux sens affectant une protéine post-synaptique (CASK) entraînent chez les garçons un RM en général associé à un nystagmus, alors que des mutations troncantes sont responsables de malformations cérébrales sévères chez les filles, et entraînent une létalité néonatale chez les garçons.
Limites de l'Identification des Mutations Causales et Hérédité Multifactorielle
Malgré cet effort gigantesque, une mutation causale n'a pas été identifiée dans une majorité des familles analysées. Certaines d'entre elles pourraient relever d'agrégation de cas non monogéniques, ou être liées à des mutations autosomiques. Des mutations de gènes du chromosome X à forte pénétrance ne peuvent rendre compte au maximum que de 10 % des cas de RM chez les garçons, et ne peuvent donc expliquer à elles seules l'excès masculin de RM, laissant une place à des hypothèses d'hérédité multifactorielle avec des allèles à faible pénétrance sur le chromosome X, ou à une sensibilité particulière au cours du développement fœtal du cerveau masculin.
Syndrome X Fragile : De la Découverte à la Thérapie
Le syndrome X fragile est la cause monogénique la plus fréquente de retard mental et le premier exemple d'une pathologie due à des mutations par expansion instable de répétition trinucléotidique. La découverte d'une pathologie neurodégénérative tardive et de pénétrance partielle (mais forte chez les mâles) associée à la présence d'une expansion CGG modérée (prémutation) a été une surprise totale. Ce syndrome parkinsonien FXTAS (fragile X associated tremor ataxia syndrome) est un nouvel exemple de mécanisme pathologique d'ARN messager toxique.
Protéine FMRP et Modèles Murins et de Drosophile
Après un rappel des propriétés de la protéine FMRP et des fonctions proposées comme régulateur du transport et de la traduction post-synaptique de certains ARNm, l'essentiel des recherches se concentre sur les apports des modèles FMR1 KO dans la souris ou la drosophile pour l'analyse des mécanismes pathogéniques liés à l'absence de la protéine FMRP, et à la validation de l'hypothèse d'une suractivation de la signalisation par les récepteurs métabotropiques au glutamate (mGluR5 et mGluR1), entraînant secondairement une diminution des récepteurs AMPA, associés à des altérations électrophysiologiques de la plasticité synaptique (Long Term Depression augmentée, et Long Term Potentiation diminuée). Les premiers éléments en faveur de cette hypothèse étaient surtout pharmacologiques (utilisation du MPEP, inhibiteur de mGluR5) dans les modèles souris et drosophile. Des approches génétiques ont montré que l'inhibition partielle de l'activité mGluR5 améliorait le phénotype des souris FMR1 KO. Le modèle drosophile (inactivation de l'homologue dFXR correspondant à l'ancêtre commun des 3 gènes de la famille FMR1/FXR1/FXR2 chez les vertébrés) a été aussi utilisé pour un criblage de molécules à effet potentiellement thérapeutique, se basant sur la létalité induite par le glutamate chez les drosophiles mutantes, et identifiant la voie Gabaergique comme également d'intérêt thérapeutique potentiel.
Lire aussi: Tout savoir sur le dépistage de la Trisomie 21
Syndrome de Rett : Énigme Génétique et Approches Thérapeutiques
Le syndrome de Rett, décrit en 1966, fut longtemps une des énigmes en génétique humaine, un très sévère syndrome autistique presque toujours sporadique et affectant seulement les filles. Le gène fut identifié en 1999, et code pour une protéine importante impliquée dans les régulations épigénétiques et liant l'ADN méthylé, MECP2. Les mutations (de type perte de fonction) de ce gène sont en général des néomutations d'origine paternelle, expliquant en partie la fréquence et la spécificité d'atteinte des filles, et ces mêmes mutations sont responsables d'encéphalopathies néonatales rapidement létales chez les garçons (donc une présentation clinique différente). 95 % des cas de filles avec forme "classique" présentent une mutation du gène MECP2, mais seulement 50 % des formes variantes. Des formes variantes avec spasmes infantiles ou épilepsie réfractaire au traitement ont été trouvées dues à des mutations d'un autre gène du chromosome X, CDKL5 (une kinase cycline-dépendante). Des duplications de la région du gène MECP2 sont responsables de formes de retard mental sévère chez les garçons, indiquant que la régulation précise de l'activité MECP2 est critique pour un fonctionnement normal du cerveau.
Fonctions de MECP2 et Modèles Murins
De nombreux travaux ont été consacrés à l'étude des fonctions de MECP2 et à la construction et caractérisation de modèles souris du syndrome de Rett, permettant d'analyser les processus neuropathologiques, et aussi les effets épigénétiques et sur la régulation transcriptionnelle de l'inactivation de MECP2. MECP2, en se fixant à des régions régulatrices d'ADN méthylé, recrute des complexes de répression de la transcription dépendants ou non de l'acétylation des histones. L'identification des gènes cibles physiologiquement importants de MECP2 est cruciale. Le gène du BDNF (brain derived neurotrophic factor) est une cible de MECP2, et l'inactivation génétique de BDNF augmente la pathologie des modèles Rett de souris, et une surexpression de BDNF corrige des déficits locomoteurs et des anomalies électrophysiologiques des souris Rett, et en augmente la durée de vie. MECP2 contrôle l'expression de milliers de gènes, mais de manière inattendue, semble contrôler positivement la majorité d'entre eux, notamment par association avec le régulateur CREB1. MECP2 serait donc, selon les gènes, un activateur ou un répresseur de transcription. L'expression de MECP2 dans les cellules gliales (astrocytes) serait nécessaire pour le maintien d'une arborisation dendritique des neurones, impliquant la sécrétion par les astrocytes mutants de facteurs interférant avec la fonction neuronale.
Anomalies du Rythme Respiratoire et Stratégies Thérapeutiques
Les patients avec syndrome de Rett présentent des anomalies du rythme respiratoire modélisées chez les souris déficientes en MECP2. Des déficits noradrénergiques peuvent être corrigés par un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline, la désipramine, avec des effets cliniques sur la respiration et la survie des souris. Des essais cliniques sont en cours chez des patients. La recherche de stratégie thérapeutique est poursuivie de manière active sur les modèles précliniques de souris : des effets favorables ont été ainsi montré par l'administration de peptide actif dérivé du facteur de croissance IGF1, ou d'une ampakine (molécule stimulant les récepteurs AMPA) et entraînant une augmentation du BDNF, et les inhibiteurs d'histone déacétylases représentent également une voie intéressante de correction des anomalies épigénétiques.
Autisme et Schizophrénie : Pathologies Multifactorielles et Analyses Génomiques à Haut Débit
L'autisme et la schizophrénie sont des pathologies multifactorielles et particulièrement complexes, pour lesquels les approches génétiques pour identifier des gènes de prédisposition avaient été longtemps infructueuses ou génératrices de résultats contradictoires. Les analyses génomiques à haut débit et portant sur des cohortes importantes de patients semblent apporter des éclairages plus convaincants, et notamment par l'implication, pour ces deux pathologies, de réarrangements génomiques de type CNV (copy number variants), pouvant survenir, en tout cas pour l'autisme, de manière de novo. Mais la grande diversité de ces réarrangements, qui ne concernent qu'une minorité de patients, rend encore les interprétations difficiles. La grande concordance entre jumeaux monozygotes, et la concordance relativement faible des jumeaux dizygotes ou dans les fratries, est compatible avec un effet majeur d'événements de néomutation. L'identification de mutations affectant des protéines post-synaptiques, les neuroligines, chez de très rares patients avec ou sans retard mental associé, est un exemple de travaux importants dans ce domaine. Des mutations affectant Shank3, protéine partenaire des neurologines, sont également responsables (rarement) de troubles autistiques (le gène Shank3 étant dans la région délétée dans le très sévère syndrome de délétion 22q13).
Recombinaison LoxP et Trisomie : Perspectives de Recherche
La recombinaison LoxP est une technique de génie génétique permettant de modifier l'ADN de manière ciblée. Elle pourrait être utilisée pour étudier les effets de la trisomie, une anomalie chromosomique caractérisée par la présence d'un chromosome supplémentaire. La trisomie 21, par exemple, est la cause du syndrome de Down. La recombinaison LoxP pourrait permettre de créer des modèles animaux de trisomie, ce qui faciliterait la recherche de traitements.
Lire aussi: Avancées du DPNI
tags: #recombinaison #loxp #trisomie #recherche #scientifique