Le diabète gestationnel, une forme de diabète qui se développe pendant la grossesse, est une condition métabolique complexe qui nécessite une gestion rigoureuse pour assurer la santé de la mère et de l'enfant. Au cœur de cette gestion se trouve la compréhension du rôle de l'insuline et de son récepteur. Cet article explore en profondeur le récepteur de l'insuline, son fonctionnement, son importance dans le diabète gestationnel, et les avancées récentes dans la surveillance et le traitement de cette condition.
L'Insuline et son Récepteur : Un Duo Essentiel
L'insuline, une hormone produite par les cellules bêta du pancréas, est l'hormone clé de la régulation du métabolisme glucidique. Elle agit en permettant au glucose, le sucre présent dans le sang, de pénétrer dans les cellules de l'organisme, notamment les cellules musculaires et adipeuses, où il est utilisé comme source d'énergie ou stocké pour une utilisation ultérieure.
Le récepteur de l'insuline, situé à la surface de ces cellules, est une glycoprotéine complexe composée de deux sous-unités α extracellulaires et de deux sous-unités β transmembranaires. Lorsque l'insuline se lie à la sous-unité α, elle déclenche une cascade de réactions biochimiques à l'intérieur de la cellule, notamment l'autophosphorylation de la sous-unité β, activant ainsi l'activité tyrosine kinase. Cette activation est essentielle pour transmettre le signal de l'insuline et initier les processus métaboliques qui permettent l'entrée du glucose dans la cellule.
Mécanisme d’action des insulines
La classe cinétique d’une insuline (sa principale caractéristique pratique pour le traitement) dépend de sa vitesse de résorption après injection sous-cutanée. Le mécanisme d’action des insulines est identique pour les diverses molécules après l’étape de résorption. Il implique la liaison de l’insuline à un récepteur spécifique (Récepteur de l’insuline) constitué de 2 sous-unités a et de 2 sous-unités b à activité tyrosine-kinase.
Structure du récepteur de l'insuline
Le récepteur de l’insuline est une glycoprotéine ubiquitaire composée de deux sous-unités extracellulaires a dont chacune est liée à une sous-unité b et qui sont liées entre elles par des ponts disulfures. L’ADN complémentaire du récepteur à l’insuline a été cloné en 1985 (Ebina Y et al, Cell 1985 ; 40 : 787) et le gène est situé sur le bras court du 19ème chromosome humain.
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La sous-unité a est extra-cellulaire et possède le site de liaison à l’insuline, ainsi qu’un domaine riche en cystéine (entre les résidus 155 et 312 avec les numérotations de la référence Ebina Y et al, Cell 1985 ; 40 : 787), que l’on rencontre également dans d’autres récepteurs (ceux de l’Insulin-like Growth Factor, de l’Epidermal Growth Factor, des Low Density Lipoproteins). Sa masse moléculaire est d’environ 130 kDa.
La sous-unité b traverse la membrane cellulaire et sa masse moléculaire est d’environ 95 kDa. Sa portion intra-cellulaire possède l’activité tyrosine kinase régulée par l’insuline. Les deux sous-unités subissent des modifications post-traductionnelles avec des étapes de glycosylation importantes pour la fonction du récepteur. Il existe deux isoformes du récepteur, dont la distribution diffère suivant le type cellulaire.
Les sites de liaison de l’insuline à son récepteur, et les modalités de cette liaison restent encore méconnus. La liaison s’effectue sur la sous-unité a qui est extra-cellulaire. Il existe une probable région de liaison (binding pocket) impliquant les 500 premiers résidus de la sous-unité a (sur plus de 700), particulièrement le domaine riche en cystéine. Des études de mutagenèse dirigée ont montré que les douze derniers résidus de la région C-terminale étaient également indispensables. Enfin il est possible de réaliser une chimère fonctionnelle en modifiant les acides aminés 64 à 137 du récepteur de l’IGF-1 : la substitution de ces acides aminés par la séquence correspondante du récepteur de l’insuline donne une chimère liant avec affinité l’insuline, tout en ayant conservé sa capacité de liaison de l’IGF-1 (Schumacher R et al, J Biol Chem 1993 ; 268 :1087).
Les courbes de liaison de l’insuline à son récepteur en fonction de la concentration de l’hormone sont complexes et non-linéaires. Ceci implique qu’il existe plusieurs sites de liaison, et que leurs caractéristiques diffèrent.
La liaison de l’insuline à son récepteur entraîne une cascade biochimique complexe transmettant l’information de liaison aux processus enzymatiques impliqués dans les effets pléiotropes de l’insuline. La première étape, nécessaire, est l’autophosphorylation du récepteur sur des résidus tyrosines de la portion intra-cellulaire de la sous-unité b.
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Diabète Gestationnel : Quand l'Insuline ne Suffit Plus
Pendant la grossesse, le corps de la femme subit des changements hormonaux importants pour soutenir le développement du fœtus. Ces changements peuvent entraîner une résistance à l'insuline, c'est-à-dire une diminution de la capacité des cellules à répondre à l'insuline. Pour compenser cette résistance, le pancréas de la mère doit produire davantage d'insuline. Si le pancréas ne parvient pas à produire suffisamment d'insuline pour surmonter cette résistance, la glycémie (taux de glucose dans le sang) augmente, conduisant au diabète gestationnel.
Un lien est clairement établi entre le niveau d’hyperglycémie maternelle et les complications fœtales et maternelles.
Le diabète gestationnel survient généralement vers la fin du 2e trimestre et disparaît le plus souvent en fin de grossesse. En France, il est recommandé de réaliser un dépistage uniquement chez les femmes qui présentent un ou plusieurs facteurs de risque. Ce dépistage passe par la mesure de la glycémie à jeun au premier trimestre et par la réalisation d’un test de charge en glucose (hyperglycémie provoquée) entre 24 et 28 semaines d’aménorrhée (uniquement si la glycémie était normale au premier trimestre). Le diabète gestationnel se définit par une glycémie à jeun supérieure ou égale à 0,92 g/L et/ou une glycémie supérieure ou égale à 1,80 g/L une heure après une charge en glucose et/ou supérieure ou égale à 1,53 g/L deux heures après.
Risques associés au diabète gestationnel
Le diabète gestationnel peut entraîner des complications pour la mère et le fœtus. Chez la mère, il augmente le risque de prééclampsie (une complication caractérisée par une hypertension artérielle et la présence de protéines dans les urines), de césarienne et de développement d'un diabète de type 2 après la grossesse. Chez le fœtus, il peut entraîner une macrosomie (un poids de naissance élevé), une hypoglycémie néonatale (un faible taux de glucose dans le sang après la naissance), une dystocie des épaules (une difficulté à l'accouchement due à la taille du bébé) et un risque accru d'obésité et de diabète de type 2 plus tard dans la vie.
La prise en charge du diabète gestationnel vise à réduire les complications maternelles, fœtales et néonatales, notamment le risque de macrosomie fœtale (bébé de plus de 4 kg à la naissance à terme).
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Les femmes qui ont présenté un diabète gestationnel sont à très haut risque de développer un diabète de type 2 dans leur vie future. Ainsi, un dépistage de la maladie (par mesure de la glycémie à jeun) leur est préconisé tous les 1 à 3 ans suivant leur niveau de risque. La découverte d’un diabète gestationnel peut aussi être révélatrice d’un diabète préexistant non diagnostiqué. Dans ce cas, la maladie perdure après l’accouchement.
Surveillance et Traitement du Diabète Gestationnel
La surveillance glycémique est un élément essentiel de la gestion du diabète gestationnel. Elle permet de suivre l'évolution de la glycémie et d'ajuster le traitement en conséquence. Traditionnellement, la surveillance glycémique repose sur l'autosurveillance glycémique capillaire (ASGC), qui consiste à se piquer le bout du doigt plusieurs fois par jour pour mesurer le taux de glucose dans le sang à l'aide d'un lecteur de glycémie.
Depuis 3 ans, nous assistons à une véritable révolution dans l’autosurveillance glycémique du diabète de type 1 (7).
Surveillance Continue du Glucose (MCG)
Une avancée significative dans la surveillance glycémique est l'introduction de la surveillance continue du glucose (MCG). La MCG utilise un capteur inséré sous la peau pour mesurer le taux de glucose dans le liquide interstitiel en continu, fournissant ainsi une image plus complète des fluctuations glycémiques tout au long de la journée.
Le FreeStyle® Libre 1 (FSL1) est le premier capteur de glucose pris en charge par l’Assurance maladie en France, pour les patients diabétiques de type 1 et 2 traités par au moins trois injections quotidiennes d’insuline. Il est aujourd’hui le plus utilisé et près de 300 000 patients en sont utilisateurs. Les autres capteurs sont remboursés dans des indications plus restreintes : diabète de type 1 avec HbA1c ≥ 8 % ou hypoglycémies sévères ayant nécessité des interventions de professionnels. Le capteur Dexcom G6®, utilisé sous multi-injections ou pompe à insuline, transmet les données à un récepteur, une pompe ou une application téléphone ; sa calibration est optionnelle.
La MCG estime la glycémie à partir du glucose interstitiel. La comparaison de glycémies capillaires avec les valeurs de scans (FSL1) concomitants en vie réelle montre, hors grossesse, une petite sous-estimation du FSL1 avant et après les repas (9). Ceci pourrait conduire à des réductions inappropriées des doses d’insuline ou à une action préventive ou curative excessive en l’absence d’hypoglycémie réelle chez les femmes enceintes avec objectif glycémique bas. De plus, un décalage temporel est décrit entre les deux systèmes de mesure lors des variations glycémiques. Du glucose marqué administré IV à des patients diabétiques de type 1 est retrouvé avec un délai de 7 minutes (5-10) en interstitiel (9). En vie réelle, ce décalage, probablement minimisé par un algorithme complexe, se manifeste plus ou moins en postprandial mais peut entraîner un retard de “remontée” de la mesure interstitielle par rapport à la valeur capillaire après “resucrage” d’une hypoglycémie (9).
Peu d’études ont évalué la fiabilité des mesures interstitielles pendant la grossesse (12). Les femmes diabétiques utilisent ces systèmes de MCG et continuent de les utiliser pendant la grossesse. Leur fiabilité dans les valeurs basses visées au cours de la grossesse peut être questionnée. La concordance clinique du FSL1 versus glycémies capillaires a été analysée durant la grossesse chez 74 femmes diabétiques : 99,8 % des valeurs étaient dans la zone A et B de la grille de Clarkes, témoignant de corrélation acceptable et 88,1 % dans la zone A de bonne corrélation clinique (13). Cette performance est similaire à celle observée en dehors de la grossesse, soit 99,7 % sont dans les zones A et B et 86,7 % dans la zone A (14).
L’essai contrôlé international multicentrique CONCEPTT (CGM in women with Type 1 diabetes in pregnancy trial) a inclus 325 patientes diabétiques de type 1 entre 2013 et 2016 (15). Sous pompe ou multi-injections, toutes utilisaient une autosurveillance capillaire ; la moitié a bénéficié d’une MCG additionnelle (MiniMed Minilink® ou Guardian REAL-Time® couplé ou non à une pompe, avec ou sans arrêt prédictif). À 6 mois, est observé un bénéfice modeste, mais réel sur l’HbA1c (-0,19 % ; p = 0,002) chez les femmes enceintes, non significatif chez les femmes préparant ou démarrant (n = 34) une grossesse.
La sous-estimation des glycémies par le FSL1 retrouvée dans la population de patients diabétiques (9) est-elle retrouvée au cours de la grossesse diabétique ? 9 ans et à différents trimestres de la grossesse, ont accepté de doubler les glycémies capillaires de scans sur la durée d’un à deux capteurs FSL1 (16). L’HbA1c était autour de 6,05 % et la moyenne glycémique avant inclusion de 111 mg/dl. La concordance entre les deux systèmes de mesure, capillaire versus FSL1, analysée par la grille d’erreur de Parke’s, montre 99 % des valeurs dans la zone A et B, tous résultats confondus (pré et postprandial). La répartition dans les zones A (74 %) et B (25 %) est un peu moins bonne que dans les études publiées durant (14) ou hors (11) grossesse. Dans ce travail en vie réelle, les femmes utilisaient leur propre lecteur de glycémie sans autre standardisation. Des seuils cliniquement pertinents, au-delà et en deçà desquels la décision prise (resucrage, modification de la dose d’insuline) serait différente, ont été définis autour des objectifs glycémiques. La concordance de la prise de décision sur la glycémie capillaire versus glucose interstitiel, selon les moments de la journée, se situe entre 65 et 75 %, un peu meilleure en préprandial sans surprise (Tab. Le capteur Dexcom G6® est remboursé depuis peu en France, sous certaines conditions, dans le diabète de type 1. 10 jours. Cette étude pilote a inclus 32 patientes avec des caractéristiques similaires aux patientes de l’étude FSL1 (17). L’HbA1c moyenne était à 6,1 % ± 1,2. La majorité (81,3 %) était sous insuline, toutes au second ou troisième trimestre de la grossesse. Les données du capteur ont été comparées à la glycémie veineuse mesurée toutes les 30 minutes pendant 6 heures à J2 et J7 du capteur. La fiabilité en fonction du site d’insertion du capteur exprimée par le MARD était, tous sites confondus, de 10,3 %, un peu meilleur (8,7 %) à l’arrière du bras versus 11,2 et 11,5 % respectivement sur le haut de la fesse et l’abdomen. Le MARD des données dans la cible 70-180 mg/dl était de 10,2 %.
Objectifs glycémiques et indicateurs
La mesure de l’HbA1c au cours de la grossesse n’est pas conseillée plus d’une fois par mois par l’ADA. Les recommandations, chez tout patient diabétique de type 1 ou 2 avec objectif de normoglycémie, de viser plus de 70 % dans la cible (TIR > 70 %) sans dépasser 4 % du temps sous la cible (TBR < 4 %), sont les mêmes durant la grossesse. Le temps en dessus de la cible (time above the range, TAR) en découle. C’est la cible fixée pour la grossesse qui est plus étroite : 63-140 mg/dl versus 70-180 mg/dl (7). La considération des TIR, TBR, TAR, bien que nécessaire, est insuffisante pour évaluer et ajuster le traitement au cours du suivi de la grossesse.
Ces objectifs peuvent sembler très stricts et, pourtant, ne le sont pas tant en regard des glycémies maternelles normales. Ces objectifs glycémiques exposent cependant à un risque trois à cinq fois plus élevé d’hypoglycémie sévère au premier trimestre de la grossesse (6).
Traitement
Le traitement du diabète gestationnel repose sur une approche individualisée qui comprend généralement des modifications du mode de vie, telles qu'une alimentation saine et une activité physique régulière. Si ces mesures ne suffisent pas à contrôler la glycémie, un traitement par insuline peut être nécessaire.
Les capteurs de glucose sont l’un des composants des systèmes de contrôle glycémique par boucle fermée. 16 femmes diabétiques de type 1 entre 8 et 24 semaines d’aménorrhée (19). Les résultats glycémiques sous boucle fermée hybride versus boucle ouverte ont été analysés en crossover. Sous boucle fermée, le TIR était amélioré de 10 % sur l’ensemble du nycthémère (p < 0,001) et 15 % la nuit ; il était ainsi de 56,8 versus 66,3 % (p < 0,001) pour une cible 63-140 mg/dl. La moyenne glycémique était respectivement à 137 versus 128 mg/dl (p < 0,001).
Nouvelles insulines
Pour atténuer les risques aigus et chroniques des fluctuations glycémiques, plusieurs équipes de recherche ont entrepris depuis des années de développer une insuline réactive au glucose, autrement dit une insuline capable d’adapter elle-même son activité biologique en fonction de la concentration de glucose sanguin, tout en réduisant le risque d’hypoglycémie.
Jusqu’à présent, les approches conduites par les chercheurs académiques et les firmes phartmaceutiques ont consisté à développer des systèmes de polymères qui libèrent l’insuline à partir de dépôts sous-cutanés en réponse au glucose ou à attacher l’insuline à une molécule se liant au glucose. L’inconvénient majeur de tels dispositifs est de délivrer l’insuline de manière irréversible.
Les chercheurs danois ont créé une insuline dotée de deux éléments : une structure cyclique appelée macrocycle et un glucoside, une molécule dérivée du glucose. Ces deux pièces forment une sorte d’interrupteur (switch) qui permet à la molécule de s’ouvrir et se fermer en réponse au glucose. Ces deux éléments sont fixés à l’insuline de manière à garantir qu’à l’état fermé, l’insuline ait une bioactivité plus faible. Dans ce cas, il se produit en effet un changement de conformation qui entrave sa capacité à se lier au récepteur de l’insuline, présent à la surface des cellules sur lesquelles elle exerce son action. À l’inverse, dans sa conformation ouverte, active, l’insuline peut se fixer à son récepteur. Ce switch a donc pour conséquence de faire modifier, de manière réversible, cette insuline d’une conformation à l’autre, autrement dit de passer d’une forme active à moins active.
L’incorporation du macrocycle et du glucoside fait en sorte que l’interrupteur induit un état fermé, moins actif, de l’insuline en présence d’un faible taux de glucose et que celle-ci évolue vers un état ouvert, plus actif, en présence de concentrations de glucose plus élevées. La forme ouverte de l’insuline NNC2215 contient du glucose qui se fixe dans la cavité du macrocycle. Dans la forme fermée, le glucoside est lié au macrocycle et ne peut pas se lier au récepteur de l’insuline, présent à la surface des cellules et par l’intermédiaire duquel l’insuline exerce son action. Hoeg-Jensen T, et al. Nature.
La liaison du glucose avec le macrocycle, lorsque le glucose est présent à des concentrations élevées, entrave la bioactivité de l’insuline. À l’inverse, à des concentrations ambiantes faibles en glucose, la liaison du glucoside avec le macrocycle induit l’état fermé de l’insuline NNC2015.
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