Introduction
La trisomie 21 (T21), identifiée par J. Penrose, est une anomalie chromosomique qui suscite de nombreuses questions, notamment en ce qui concerne son origine et sa prévalence. Cet article vise à explorer en profondeur les aspects géographiques, étiologiques et diagnostiques de la trisomie 21, tout en tenant compte des avancées médicales et des implications sociales.
Prévalence et Démographie de la Trisomie 21
La fréquence de la trisomie 21 à la naissance est d'environ 1 sur 700, soit 1,4 pour mille. En France, avec environ 730 000 naissances annuelles, on recense environ 1000 enfants atteints de cette anomalie. Le sex-ratio est de 1,36, ce qui signifie qu'il y a environ trois garçons pour une fille atteints de trisomie 21. Il est important de noter que sur 1000 cas recensés à la naissance, environ 700 concernent des enfants de femmes jeunes (moins de 38 ans) et environ 300 de femmes plus âgées.
Facteurs Étiologiques et Absence de Variation Géographique
Les facteurs étiologiques de la trisomie 21 ont été initialement décrits en 1933 par Penrose. Parmi ces facteurs, l'âge maternel est le seul qui influence significativement le risque de trisomie 21. Il est crucial de souligner qu'on n'observe aucune variation géographique, inter-ethnique ou saisonnière dans la prévalence de cette anomalie.
Évolution Démographique et Augmentation de la Fréquence Attendue
Les variations démographiques enregistrées depuis 1975, notamment l'accroissement de l'âge maternel (l'âge moyen à la maternité est passé de 27,2 ans en 1970 à 29,4 ans en 2001, selon l'INED) et la modification de la fertilité par tranche d'âge, augmentent la fréquence attendue de naissances trisomiques. À Paris, en raison du recul de l'âge du premier enfant (environ 31/32 ans), la fréquence des naissances trisomiques a été multipliée par deux en 10 ans.
Diagnostic et Dépistage de la Trisomie 21
Méthodes de Diagnostic Prénatal
Diagnostiquer une trisomie 21 consiste à déterminer si le fœtus présente cette anomalie chromosomique en réalisant un caryotype. Le dosage des marqueurs sériques n'est qu'une méthode de dépistage des grossesses à haut risque et non une méthode de diagnostic de la trisomie 21. Cette méthode donne nécessairement des erreurs de classement de la population testée, avec des faux positifs et des faux négatifs. Chez les femmes enceintes d’âge supérieur à 38 ans, il y a le choix entre la réalisation d’une amniocentèse directe ou d’une étude des marqueurs sériques qui ouvrira sur l’alternative d’amniocentèse ou pas.
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Politiques de Dépistage en France
En France, les politiques de dépistage ont abouti d’une part à une augmentation importante des dépistages réalisés (80% des femmes en 2003) et d’autre part à une augmentation importante du diagnostic prénatal de la trisomie 21, particulièrement chez les femmes de moins de 38 ans.
Encadrement Juridique de la Mesure de la Clarté Nucale
La prise en compte de l’âge de la mère, de l’épaisseur de la nuque et des dosages des marqueurs sériques maternels en vue d’une évaluation du risque intégré, implique un encadrement légal de la mesure de la clarté nucale. En effet, cette mesure est très délicate à réaliser : il faut un fœtus au repos, ni en hyperextension ni en hyperflexion ; une coupe sagittale médiane stricte passant par le nez, l'insertion abdominale du cordon et le tubercule génital montrant distinctement l'amnios, l’ensemble sur une vue zoomée où les 3/4 de l'embryon restent visibles. Le positionnement rigoureux des points de mesure est essentiel à la précision des résultats.
Dépistage par Analyse de l’ADN Libre Circulant (DPNI)
Le dépistage par analyse de l’ADN libre circulant (DPNI) consiste à analyser du matériel génétique qui circule librement dans le sang maternel. Ce matériel génétique est composé de fragments d’ADN d’origine maternelle et placentaire (reflet de l’ADN fœtal). À partir d’une prise de sang, il est possible de doser les différents fragments d’ADN présents dans votre sang et de déterminer la quantité d’ADN provenant des chromosomes 13, 18 et 21. S’il existe une quantité normale d’ADN provenant du chromosome 21, le risque de Trisomie 21 revient très faible pour la grossesse en cours. D’autres anomalies chromosomiques peuvent parfois être détectées avec une fiabilité beaucoup plus réduite. En cas de résultat positif (détection d’une Trisomie 21), il doit être confirmé par un examen diagnostic afin d’établir le caryotype fœtal complet, seule analyse fiable à 100% vis à vis de la trisomie 21. En effet, un résultat peut être faussement positif notamment dans de rares cas où l’anomalie n’est présente que dans le placenta et pas chez le fœtus, puisque l’ADN étudié provient du placenta. A noter qu’un échec technique est possible.
Aspects Génétiques de la Trisomie 21
Anomalies Chromosomiques et Caryotype
La trisomie 21 est l’anomalie chromosomique la plus fréquente dans l’espèce humaine. Une cellule humaine diploïde possède 23 paires de chromosomes, soit 46 chromosomes. Chaque paire étant identifiée par un numéro, les paires 1 à 22 sont les autosomes tandis que la 23ᵉ paire correspond aux chromosomes sexuels X et Y, appelés gonosomes. Les chromosomes, correspondant à de l’ADN condensé autour de structures protéiques, n’adoptent leur forme classique de bâtonnets que lors de la mitose ou de la méiose. Durant le reste du cycle cellulaire, l’ADN est débobiné, et présent sous forme de filament, non visualisable au microscope optique.
Le caryotype est l’examen des chromosomes au microscope. Il est possible d’observer les 46 chromosomes sur toute cellule du corps humain en division spontanée, ou après induction de celle-ci. On observe chez certaines personnes des aberrations chromosomiques pouvant se traduire soit par un nombre anormal de chromosomes (aneuploïdie), soit par des chromosomes remaniés (anomalie de structure), les deux pouvant être liés.
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Aneuploïdies et Trisomies Viables
Les aneuploïdies peuvent concerner les 22 paires d’autosomes et les chromosomes sexuels (45 X ou syndrome de Turner, 47 XXY ou syndrome de Klinefelter, avec alors des conséquences importantes mais non létales - lire à ce sujet La mise en place de l’appareil génital chez l’être humain - ou des variantes sans conséquence pathologique : 47 XXX, 47 XYY). Les aneuploïdies sont pour la majorité létale à un stade très précoce de développement embryonnaire. Toutefois certaines aneuploïdies sont compatibles avec une grossesse évolutive, sans pour autant être viables. D’autres peuvent exceptionnellement être menées à terme, mais avec un pronostic très sombre et un décès très souvent avant le premier mois de vie (trisomie 18, notée T18, et trisomie 13, notée T13). Les trisomies 13, 18 et 21 sont les seules viables dans l’espèce humaine.
Trisomie 21 : Anomalie Chromosomique Courante et Espérance de Vie
La trisomie 21, ou syndrome de Down pour les anglo-saxons, est donc à la fois l’anomalie chromosomique la plus courante à la naissance, et une pathologie dont l’espérance de vie est importante et grandissante. En effet l’espérance de vie, en France, en 1960, des patients porteurs d’une trisomie 21 était de 9 ans, alors qu’aujourd’hui elle est de plus de 60 ans pour la moitié de ces patients. Les avancées de la médecine ont permis de mieux prendre en charge ces enfants aux comorbidités multiples. Les progrès chirurgicaux notamment ont permis d’améliorer la survie des patients porteurs d’une cardiopathie congénitale ou d’une malformation digestive qui concernent tout de même plus de la moitié des patients à la naissance (en condition « sauvage », c'est-à-dire en l'absence de dépistage prénatal). La prise en charge de l’hypothyroïdie et de la sensibilité aux infections a également été essentielle. La prise en charge sociale et médicale a grandement évolué, passant d’enfants non médicalisés et isolés, à une prise en charge active (la trisomie 21 a longtemps été une contre-indication à de nombreux actes médicaux), médicale, paramédicale et sociale.
Caractéristiques et Fertilité des Personnes Atteintes de Trisomie 21
La trisomie 21 se caractérise, comme son nom l’indique, par la présence de trois chromosomes 21. Les personnes porteuses de cette anomalie présentent diverses caractéristiques : nuque large, visage de forme spécifique (d’où dérive le nom de « mongolisme » autrefois donné à la maladie), malformations viscérales (cardiopathie, malformation digestive), problèmes métaboliques et retard mental plus ou moins important. Concernant la fertilité des hommes et femmes porteuses d’une T21, la littérature ancienne fait état d’une stérilité masculine, qui n’est absolument pas documentée et semble infirmée. Les femmes ont une fertilité normale.
Origines de la Trisomie 21
Trisomie 21 Libre et Homogène
Dans sa forme la plus courante, la trisomie 21 se caractérise par la présence de trois chromosomes 21. En général, l’origine de cette trisomie est une fécondation entre un gamète possédant un chromosome 21 et un gamète possédant deux chromosomes 21. Dans la très grande majorité des cas, l’anomalie est portée par l’ovocyte. En effet, le vieillissement des ovocytes est à l’origine d’anomalies méiotiques favorisant la survenue d’une trisomie. Normalement, un gamète possède un seul chromosome 21. La présence de deux chromosomes 21, peut provenir d’une non-disjonction des chromosomes homologues (lors de la première division de méiose) ou des chromatides sœurs (lors de la seconde division de méiose). La trisomie 21 est alors dite libre et homogène. Libre, car il y a bien trois chromosomes 21, non liés à un autre chromosome, donc une formule à 47 chromosomes. Homogène, car l’ensemble des cellules du zygote porte la trisomie. Des gamètes contenant deux chromosomes 21 peuvent être formés à cause d’anomalies lors de la première ou lors de la seconde division de méiose. Si un tel gamète féconde un gamète possédant un chromosome 21, l’embryon résultant possédera trois chromosomes 21. De telles méioses produisent également des gamètes sans chromosome 21.
Trisomie 21 Mosaïque
Il arrive que la non-disjonction du chromosome 21 survienne non pas lors de la méiose, donc chez les parents, mais chez la personne trisomique, au tout début de son développement embryonnaire. Dans ce dernier cas, on assiste à une trisomie 21 mosaïque : seule une partie des cellules de l’individu sont trisomiques.
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Trisomie 21 Non Libre et Translocations
Le phénotype des trisomiques 21 s’explique par la présence en triple exemplaire de certains gènes portés par le bras long du chromosome 21. Par conséquent, d’autres anomalies chromosomiques que celles décrites jusqu’ici peuvent conduire à ce phénotype : il suffit pour cela que le bras long du chromosome 21 soit présent en triple exemplaire. C’est ce qui arrive en cas de translocation d’un chromosome 21 sur un autre chromosome. On observe alors une trisomie 21 non libre, avec une formule à 46 chromosomes.
Translocation Réciproque
Une translocation réciproque correspond à un échange de matériel entre deux chromosomes. Dans le cas de la translocation réciproque, il y a un échange de matériel entre deux chromosomes. Cela peut concerner n’importe quel autosome ou gonosome. Ainsi, en cas de translocation réciproque 7;21, un fragment terminal de chromosome 7 est échangé contre un fragment terminal de chromosome 21. On se retrouve donc avec un chromosome 7 tronqué et ayant hérité d’un morceau de 21, et un chromosome 21 tronqué ayant hérité d’un morceau de chromosome 7. Ces chromosomes sont appelés « dérivés de translocation ». Bien sûr, ils sont en paires avec, respectivement, un chromosome 7 normal, et un chromosome 21 normal. L’individu porteur de cette translocation réciproque, porte 46 chromosomes. Il est en bonne santé, car tout le matériel chromosomique est présent en quantité normale, mais « mal rangé », ce qui n’occasionne pas de phénotype particulier. En revanche, en cas de grossesse il y a un risque important de transmission d’une anomalie chromosomique déséquilibrée. L’individu peut en effet transmettre son chromosome 7 anormal et son chromosome 21 normal. Dans ce cas on a donc un zygote qui porte trois fois le même fragment de chromosome 21 (celui de chacun des deux chromosomes 21 et celui présent sur le chromosome 7). Cet individu a une trisomie 21 partielle, mais également une monosomie partielle du chromosome 7. Dans ces circonstances, le zygote n’aura pas de trisomie 21 partielle si et seulement si son parent lui a transmis ses chromosomes 7 et 21 normaux ensemble, ou ses chromosomes 7 et 21 remaniés ensemble. La genèse du déséquilibre est liée à la formation d’appariements non pas deux à deux des chromosomes homologues lors de la méiose, mais 4 à 4 (figure tétravalentes), avec donc 16 possibilités de disjonction. On comprend également que de nombreuses possibilités sont très déséquilibrées et donneront des fausses couches précoces.
Translocation Robertsonienne
Un autre type de translocation existe. Il s’agit des translocations dites robertsoniennes. Dans ce cas on observe la fusion complète de deux chromosomes différents ; par exemple d’un chromosome 21 complet avec un chromosome 14 complet. L’individu porteur d’une telle translocation équilibrée, a donc 45 chromosomes et est en bonne santé (par exemple : 1 chromosome 21 + 1 chromosome 14 + 1 chromosome 14;21, soit 3 chromosomes au lieu de 4). Tous les chromosomes ne peuvent pas donner de translocation robertsonienne. Seuls les chromosomes acrocentriques sont concernés. Il y en a cinq dans l’espèce humaine, les chromosomes 13, 14, 15, 21 et 22 (groupes D et G du caryotype). La particularité de ces chromosomes est d’avoir un centromère très « haut », avec un bras court (bras p), quasi inexistant, et porteur uniquement d’hétérochromatine avec des séquences répétées (microsatellites) et dépourvues de gènes. Les bras courts ayant peu d’importance et étant relativement similaires d’un chromosome acrocentrique à un autre, ils peuvent être perdus et provoquer la fusion de deux chromosomes acrocentriques. Seuls les chromosomes acrocentriques peuvent être à l’origine de translocations robertsoniennes.
Un point intéressant est que le risque de récidive, c’est-à-dire la probabilité d’avoir un enfant de phénotype type trisomie 21, est différent selon les translocations (on parle de récidive car ces analyses chromosomiques sont réalisées en général suite à la naissance d’un premier enfant atteint de trisomie 21). Ce risque est à calculer au cas par cas pour les translocations réciproques, selon les points de cassures chromosomiques ; il est bien connu pour les translocations robertsoniennes. On constate donc qu’un parent porteur d’une translocation du chromosome 21 sur lui-même (translocation dite robertsonienne) est assuré d’avoir un enfant atteint. En effet les deux bras longs des chromosomes 21 sont désormais portés par un même « chromosome ». Ses gamètes sont donc assurés d’être soit porteurs de ce « chromosome », soit sans chromosome 21 du tout. Après fécondation, on obtient donc un embryon qui est soit trisomique 21 (trois bras longs 21), soit monosomique 21. Or la monosomie 21 est létale.
Diversité des Cas et Dépistage Prénatal
Il est possible de préciser ces origines. La trisomie 21 est la principale altération du caryotype à la naissance. Toutefois, sous le terme très général de trisomie 21, ou syndrome de Down, on regroupe en fait une multitude de cas différents, aussi bien par l’explication du phénotype (trisomie libre et homogène, translocation, etc.) que par la gravité du phénotype. Si la trisomie 21 est si importante en termes de nombre d’individus atteints, c’est parce que c’est l’une des rares anomalies chromosomiques viables. Un dépistage prénatal (échographies, analyses biochimiques, voire caryotype, etc.) est ainsi mené lors du suivi d’une grossesse. Le dépistage de la T21 associe :
- la mesure de la clarté nucale réalisée lors de l’échographie du 1er trimestre par un échographiste identifié par le réseau pour le dépistage de la T21
- des marqueurs sériques (prise de sang) à réaliser proche de l’échographie
- des renseignements généraux : poids, taille, origine géographique, consommation de tabac…
Implications Sociales et Médicales
Annonce Diagnostique et Prise en Charge
Lors de l’annonce diagnostique, il faut parfois focaliser sur des modalités de PEC urgentes, en tenant compte des positions et convictions des parents, envisager et discuter l’IMG en période anténatale (95 % des diagnostics anténataux conduisent à une IMG).
Espérance de Vie et Complications
L’espérance de vie atteint 49 ans en 2002 en France (en progression). Les complications sont nombreuses et incluent des pathologies auto-immunes.
Conseil Génétique
Cet entretien s’adresse aux couples avec risque accru / ATCD de grossesse ou d’enfant atteint de T21. Il a pour but d’évaluer le risque de T21 pour une future grossesse, et d’envisager les stratégies de prévention.
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