L'interaction complexe entre la moelle épinière et la fonction reproductive masculine, notamment la production et l'éjaculation des spermatozoïdes, est un domaine de recherche en pleine expansion. Parallèlement, les progrès de la médecine reproductive offrent de nouvelles options pour la préservation de la fertilité masculine, en particulier pour les patients confrontés à des traitements médicaux potentiellement stérilisants. Cet article explore ces aspects cruciaux.
Le Rôle Surprenant de la Moelle Épinière dans la Fonction Sexuelle
Pendant longtemps, on a cru que le cerveau gérait toutes les étapes de l'acte sexuel, à l'exception du réflexe éjaculatoire final, organisé dans la moelle épinière. Cependant, de nouvelles découvertes remettent en question cette vision simpliste. Des études récentes, notamment chez la souris, démontrent que les circuits spinaux ne sont pas un simple relais passif ; au contraire, ils façonnent activement l'excitation sexuelle, l'accouplement et enfin l'éjaculation.
La Moelle Épinière : Plus qu'un Simple Relais
Traditionnellement, on pensait que le cerveau contrôlait l'excitation, la parade nuptiale et l'accouplement, tandis que la moelle épinière se limitait à déclencher l'éjaculation de façon réflexe. « La moelle épinière n’est pas simplement un relais passif exécutant les ordres du cerveau », explique Susana Lima, chercheuse principale du Laboratoire de Neuroéthologie de la Fondation Champalimaud au Portugal. « Elle intègre les signaux sensoriels, réagit à l’excitation et ajuste sa réponse en fonction de l’état interne de l’animal.
Les Neurones Gal+ : Acteurs Clés de la Fonction Éjaculatoire
L'équipe de recherche s'est concentrée sur le muscle bulbospongieux (BSM), essentiel à l'expulsion du sperme. En utilisant des souris génétiquement modifiées dont certains neurones de la moelle épinière (ceux qui produisent la molécule « galanine » et appelés neurones Gal+) brillent sous lumière fluorescente, les scientifiques ont montré que ces neurones Gal+ sont directement reliés aux motoneurones qui commandent le BSM. En stimulant ces neurones Gal+ par la lumière (optogénétique) ou par courant électrique, les scientifiques ont provoqué des contractions du muscle BSM chez ces souris.
Ces neurones Gal⁺ reçoivent également des signaux sensoriels provenant des organes génitaux. Les scientifiques ont montré chez des souris mâles « spinalisées », c’est-à-dire dont le cerveau est déconnecté de la moelle épinière, qu’une simple stimulation du pénis active à la fois les neurones Gal⁺ et les motoneurones du BSM. Cela démontre que les signaux génitaux atteignent ce circuit spinal sans intervention du cerveau. Lorsque les scientifiques ont désactivé sélectivement les neurones Gal+, le comportement des souris mâles a changé : éjaculation retardée, accouplements plus fréquemment manqués et rythme des rapports perturbé.
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Implications pour la Compréhension de la Fonction Sexuelle
Ces résultats remettent donc en question l'idée selon laquelle l'éjaculation serait simplement un réflexe exécuté après un feu vert du cerveau. Au contraire, le déroulement de l'acte sexuel semble façonné par un dialogue continu entre les signaux sensoriels, l'état interne (y compris le fait qu'une éjaculation ait précédemment eu lieu ou non) et les circuits spinaux.
Préservation de la Fertilité Masculine : Un Enjeu Crucial
Les traitements de conditionnement pré-greffe, comme la chimiothérapie à forte dose, ont pour effets secondaires de détruire les spermatozoïdes, ainsi que les cellules souches. Or les cellules souches permettent de constituer un stock. La spermatogénèse n’est possible de manière continue que grâce à ce stock. C’est pourquoi la disparition des cellules souches rend la spermatogenèse impossible. Face à ce risque, la préservation de la fertilité masculine est devenue une préoccupation majeure, en particulier pour les jeunes patients atteints de cancer ou d'autres maladies nécessitant des traitements agressifs.
La Cryoconservation de Sperme : Une Technique Établie
Les premières banques de sperme ont été créées en 1970. Les spermatozoïdes sont congelés dans l’azote liquide grâce à des paillettes en plastique, sans aucune limitation de durée. Nous savons utiliser des spermatozoïdes congelés puis décongelés pour en faire des embryons qui donneront naissance à des bébés. La cryoconservation de sperme est une technique bien établie qui permet aux hommes de préserver leur fertilité avant de subir des traitements potentiellement stérilisants.
La Cryoconservation de Tissu Testiculaire Immature : Une Approche Expérimentale Prometteuse
Les cellules souches sont présentes dans les testicules dès la naissance. En pré-puberté, elles commencent à se multiplier. Avant de recevoir le traitement, le tissu est prélevé pour conservation. La loi de bioéthique de 1994 a été révisée en 2004: toute personne atteinte de pathologie ou devant subir une intervention à risque doit au moins être informée des techniques de préservation de sa fertilité. Par incision de la peau, un échantillon de testicule est prélevé (le testicule grandit peu de la naissance jusqu’à 8 ans). Le prélèvement est transmis au laboratoire, pour être découpé en petits morceaux en présence d’un cryoprotecteur pour protéger les cellules. Un automate de congélation congèle ensuite les cellules pour les conserver.
Aucune réutilisation du tissu testiculaire immature n’a encore permis de restaurer la fertilité d’un enfant devenu adulte. Cette technique demeure donc encore au stade expérimental. Elle est cependant proposée dès à présent aux enfants dans l’espoir de progrès scientifique futurs, pour que le tissu testiculaire puisse être réutilisé plus tard. En France, nous pensons qu’il existe des enfants qui pourraient bénéficier de cette technique mais qui ne se le voient pas proposer, faute d’information. Le défi à relever est le suivant : réussir à décongeler le tissu immature et le rendre mature, ce qui est très complexe. Il convient d’offrir à ce tissu, qui n’est plus présent dans le corps, les conditions pour qu’il puisse se différencier. Les petits fragments sont cultivés pour qu’ils se différencient. L’intérêt pour les patients leucémiques est d’éviter que des cellules malignes soient réinjectées dans les testicules. Cette technique fonctionne chez la souris, qui représente un excellent modèle de travail, malgré les différences par rapport à l’humain.
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Plusieurs stratégies sont à l'étude pour utiliser ce tissu cryoconservé :
- Culture in vitro : Les chercheurs ont placé des petits fragments de tissu dans des boîtes de culture, en introduisant les hormones dans le milieu. Trois mois après, le tissu est entré en différentiation. Après fracture des tubes, les spermatozoïdes ont été récoltés puis utilisés pour réaliser une fécondation in vitro. Par ailleurs, une équipe belge a mis au point en 2017 les conditions expérimentales in vitro pour cultiver du tissu testiculaire pré-pubère humain et d’en préserver la structure. La technique In vitro est donc intéressante car elle évite le risque de réintroduction de la maladie. La technique consiste à n’extraire du tissu que des cellules souches. Ces cellules ont la capacité de se multiplier.
- Greffe de tissu testiculaire : Une autre stratégie consiste à prendre un fragment entier de tissu, le recoudre dans le testicule, le revasculariser, puis le baigner d’hormones pour obtenir une différenciation des cellules. Les spermatozoïdes obtenus sont alors placés dans un ovocyte pour produire un embryon in vitro. Cette technique est très bien maîtrisée pour les couples infertiles. Une xénogreffe a été réalisée : un tissu de singe a été greffé sur le dos d’une souris. Le greffon a grossi, des spermatozoïdes en ont été extraits, pour les réinjecter sur une femelle singe, ce qui a donné des bébés singes. Un article a été publié dans la revue Science à propos d’une autogreffe chez le macaque adulte. Un fragment de testicule a été prélevé sur le singe lorsque celui-ci était prépubère. Ce fragment lui a été regreffé à l’âge adulte et la taille de ce fragment a par la suite augmenté. Quelques mois plus tard, des spermatozoïdes ont pu être extraits puis transférés par micro-injections pour féconder un œuf. Selon le docteur Barrault-Lange, il s’agit de la technique qui fonctionnera le mieux chez l’humain. Une autre expérience a été réalisée chez des singes adultes et pré-pubères. Un testicule entier est retiré au singe. Les cellules sont conservées en suspension. Les singes sont ensuite traités au Busulfan qui les rend complètement stériles. Douze semaines après le traitement, on vérifie que le testicule est dépourvu de cellule souche. La suspension cellulaire est alors réinjectée à la sortie du testicule. La spermatogénèse réapparait au bout de 20 semaines. Malheureusement, les chercheurs n’ont pas pu transférer l’embryon obtenu, faute de moyens financiers suffisants. La greffe maintient la cellule souche dans son environnement naturel.
- Injection de cellules souches : Une fois injectées dans le corps, les cellules sont soumises à l’environnement (FSH, testostérone…), ce qui va les influencer et ainsi leur permettre d’arriver à maturation.
Les Macrophages Testiculaires : Des Gardiens de la Fertilité
Lorsque l’infertilité masculine est évoquée sous l’angle cellulaire, on parle surtout des spermatozoïdes, mais qu’en est-il des cellules immunitaires retrouvées dans les testicules ? Dès le début de la vie de l'individu, le système immunitaire apprend à différencier les cellules appartenant à l'organisme - le soi - d'autres cellules potentiellement pathogènes. Cependant, les spermatozoïdes n'apparaissant qu'à la puberté, ils sont susceptibles d'être identifiés comme étrangers à l'organisme par certains acteurs du système immunitaire. Des cellules particulières de l'immunité, les macrophages testiculaires, sont alors mobilisées pour défendre les spermatozoïdes. S'ils sont capables de s'infiltrer sur les sites infectieux pour phagocyter et détruire les agents pathogènes, les macrophages peuvent aussi moduler l'activité du système immunitaire pour protéger le bon fonctionnement et la régénération des organes. Ces cellules de l'immunité peuvent être d'origine embryonnaire ou se développer dans la moelle osseuse chez l'adulte.
Le testicule est divisé en deux compartiments. Le premier type de macrophage testiculaire décrit par les chercheurs se trouve dans le compartiment interstitiel, qui comprend aussi les cellules productrices de testostérone. L'origine de ces macrophages est embryonnaire : ils sont donc présents dès le début de la vie de l'individu. Les macrophages péritubulaires sont eux situés dans le compartiment tubulaire, autour des tubes séminifères qui abritent les précurseurs des spermatozoïdes. En utilisant une nouvelle méthode de traçage cellulaire, les chercheurs ont pu suivre les macrophages péritubulaires provenant de la moelle osseuse jusque dans les testicules. Les résultats ont montré que ce type de macrophages n'apparaissait que deux semaines après la naissance des souriceaux, soit l'équivalent de la puberté chez l'homme. De façon surprenante, une fois établies dans les testicules, les deux populations de macrophages y restent toute leur vie.
Cancer et Fertilité Masculine
De nombreuses études ont montré que les cancers du testicules ou la maladie de Hodgkin avaient un effet direct sur les cellules produisant les spermatozoïdes, probablement par un effet délétère sur la commande hypothalamo-hypophysaire et/ou un phénomène immunitaire. Les médicaments de chimiothérapie agissent de façon non spécifique sur toutes les cellules en renouvellement rapide. La radiothérapie cause des altérations de la spermatogenèse. Habituellement, des doses inférieures à 0,8 Grays (Gy) entraînent une oligospermie, des doses de 0,8 à 2 Gy une azoospermie transitoire, et au-delà de 2 Gy une azoospermie définitive. Les cellules de Leydig sont plus résistantes à la radiothérapie. Il faut dépasser 20 Gy pour observer un dysfonctionnement de ces cellules chez le garçon prépubère et 30 Gy chez le sujet pubère.
Coordination et Financement de la Recherche
Il n’y a pas de coordination au niveau national. Deux équipes en France travaillent sur la recherche. La recherche fondamentale est financée uniquement par le secteur public. Le Dr Barrault-Lange est personnellement salariée de l’APHP (Assistance Publique Hôpitaux de Paris) et de l’Education Nationale. L’ANR (Agence Nationale de Recherche) finance les recherches depuis 2014, sous forme d’appels d’offres. Il existe également des partenariats avec l’association Laurette Fugain, entres autres.
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Perspectives d'Avenir
Les recherches sur la moelle épinière et la fonction sexuelle masculine, ainsi que les progrès dans le domaine de la préservation de la fertilité, offrent de nouvelles perspectives pour les hommes confrontés à des problèmes de fertilité. La compréhension du rôle complexe de la moelle épinière dans l'éjaculation pourrait conduire à de nouvelles approches thérapeutiques pour les troubles de l'éjaculation. De même, les techniques de cryoconservation de tissu testiculaire immature et les stratégies de restauration de la fertilité offrent un espoir aux jeunes patients qui risquent de perdre leur fertilité à la suite de traitements médicaux.
Manipulation Génétique et Fertilité
Une des applications possibles de cette technique serait de modifier génétiquement la cellule souche avant de la transplanter. Or la manipulation génétique demeure pour l’heure interdite en France.
Greffe Ovarienne
Un ovaire entier est prélevé, celui-ci représente un énorme potentiel en termes de quantité de tissu. De nombreux progrès ont été réalisés dans ce domaine. La technique consiste à regreffer une partie de l’ovaire dans le ventre. Aujourd’hui, environ 300 enfants sont nés dans le monde à partir d’une greffe de cortex ovarien congelé. En revanche, la greffe n’est pas possible si l’ovaire est contaminé par une cellule malade. Dans ce cas, il convient de réaliser une folliculogénèse in vitro pour faire mâturer l’œuf dans l’ovaire. Nous ne savons pas encore le réaliser chez l’humain, mais il convient malgré tout de conserver l’ovaire. A ce propos, du tissu immature est d’ores et déjà conservé chez les petites filles. Pour l’instant en France, aucun cas de réutilisation de tissu immature pour restaurer la fertilité chez la femme n’a été observé. Il convient d’attendre que les petites filles deviennent adultes. Il est par ailleurs possible de réutiliser le tissu pour induire une puberté.
Fabrication de Précurseurs de Spermatogonies
Des chercheurs allemands auraient réussi à fabriquer, pour la première fois, des précurseurs de spermatogonies humaines à partir de cellules souches issues de la moelle osseuse. En juillet dernier, Karim Nayernia et coll de l’université de Göttingen (Allemagne) ont réussi cette expérience sur des souris. Forte de cette première étape, l’équipe allemande a reproduit l’expérience en partant de cellules humaines. Les cellules souches ont été prélevées sur des volontaires sains et ont été cultivées dans des conditions favorisant leur différenciation en cellules germinales. Les chercheurs n’ont pas prolongé l’expérience et il est donc impossible d’affirmer si ces cellules achèvent leur différenciation pour donner des spermatozoïdes matures et fonctionnels.
Les Cellules de Sertoli et de Leydig
Les cellules de Sertoli assurent le support, la nutrition et la protection des cellules germinales. Elles synthétisent de nombreuses protéines dont les principales sont l’inhibine et l’ABP ( Androgen Binding Protein ). Les cellules de Leydig sécrètent la testostérone mais sont peu sensibles aux effets de la chimiothérapie ou de la radiothérapie. Ceci explique que ces traitement affectent peu ou pas la sécrétion de testostérone.
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