La trisomie 21, également connue sous le nom de syndrome de Down, est la principale cause génétique de déficience intellectuelle. Elle affecte environ un nouveau-né sur 1 000 dans le monde, ce qui représente environ 60 millions de personnes, dont 50 000 en France. Ce syndrome est causé par la présence d'une copie supplémentaire du chromosome 21, ce qui entraîne un développement et un fonctionnement anormaux de l'organisme. Les recherches sur le cerveau des personnes atteintes de trisomie 21 ont progressé, offrant de nouvelles perspectives sur les mécanismes sous-jacents aux déficiences intellectuelles et ouvrant la voie à des approches thérapeutiques innovantes.
Impact de la Trisomie 21 sur le Développement Cérébral
Le chromosome 21 supplémentaire modifie le développement du corps et du cerveau d'un bébé, entraînant des déficiences intellectuelles et développementales souvent généralisées. Les capacités cognitives varient considérablement d'une personne à l'autre et dépendent fortement de l'hippocampe, une structure cérébrale cruciale pour l'apprentissage et la mémoire.
Anomalies Morphologiques et Fonctionnelles
Les études d'imagerie ont permis d'analyser les différences de volume cérébral de la petite enfance à l'âge adulte. Des anomalies du développement, telles que la réduction du volume de certaines régions du cerveau, notamment le cortex et le cervelet, ont été observées dès le début de la vie, principalement lors d'études post-mortem. Cependant, il existe peu d'informations in vivo sur le moment où la croissance et le développement du cerveau des personnes atteintes de trisomie 21 commencent à s'écarter du modèle de développement de la population générale.
Néanmoins, quelques études utilisant l'échographie pendant la grossesse ont mis en évidence une diminution du périmètre crânien et du diamètre du cervelet des fœtus porteurs de trisomie 21. La plupart des études utilisant l'imagerie par résonance magnétique (IRM), plus précise, sont largement concentrées sur les enfants et les adultes porteurs de trisomie 21. Par conséquent, elles ne permettent pas de distinguer les effets propres, initiaux, liés à l'existence du troisième chromosome sur le développement du cerveau, de ceux qui apparaissent ensuite, pour d'autres raisons, au cours de la croissance.
Études IRM et Connectivité de l'Hippocampe
Grâce à la cartographie IRM 7T, des chercheurs américains ont mis en évidence les différences de connectivité présentes au niveau de l'hippocampe de personnes atteintes de trisomie 21. L'IRM 7T est de plus en plus disponible pour la recherche humaine, permettant aux neuroscientifiques de cartographier le cerveau à une résolution plus élevée sans perdre en qualité d'image. Des cartographies de connectivité fonctionnelle du cerveau entier ont été créées pour l'hippocampe gauche et droit de chaque participant.
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Une étude publiée dans la revue Brain Communications a permis à l'équipe de chercheurs de mieux comprendre comment chaque sous-région de l'hippocampe chez les personnes atteintes de T21 est fonctionnellement connectée à d'autres parties du cerveau. De plus, des relations significatives ont été trouvées entre la taille des sous-régions de l'hippocampe et les mesures cognitives. Ces résultats soutiennent l'étude de mesures IRM spécifiques en tant que marqueurs potentiels pour étudier l'efficacité des médicaments pour éventuellement améliorer la fonction cognitive chez les personnes atteintes de T21.
Impact sur les Fonctions Cognitives
Le déficit intellectuel concerne tout individu atteint de trisomie 21, mais à des degrés variables. Dans les cas les plus graves, les personnes trisomiques ont une capacité très limitée à se faire comprendre et à communiquer, de sorte qu'elles ont besoin d'une aide pratiquement permanente au quotidien durant toute leur vie. Les patients les moins touchés vont souvent à l'école, apprennent à lire, écrire et compter, et deviennent relativement autonomes, mais leur âge mental reste celui d'un enfant de 9 à 12 ans. Les neurologues et chercheurs ont montré que ces troubles intellectuels correspondent notamment à un dysfonctionnement de l'hippocampe, une structure cérébrale cruciale pour les apprentissages et la mémoire.
Comprendre les Mécanismes Moléculaires
Plusieurs hypothèses ont été avancées concernant les mécanismes moléculaires à l'origine des troubles intellectuels associés à la trisomie 21, en particulier autour de la notion d'« augmentation de dose génique ». Dans la trisomie 21, les 232 gènes du chromosome 21 sont présents en trois copies au lieu de deux. Ces protéines et les complexes qu'elles forment en s'associant ont divers rôles dans les cellules, y compris les neurones : faciliter la production d'autres protéines, participer à des voies de signalisation cellulaire, par exemple pour nettoyer les cellules ou faciliter le transport des molécules de communication entre neurones.
La Réponse Intégrée au Stress (RIS)
Des équipes de recherche se sont penchées sur l'idée d'une déstabilisation globale de l'homéostasie cellulaire. Elles ont confirmé cette hypothèse et montré que cela provoque une « réponse intégrée au stress », ou RIS, qui contribue à la perturbation du fonctionnement neuronal. Dans le cas d'un « stress » cellulaire, la cellule développe un mécanisme de compensation, la RIS, qui met littéralement en pause la traduction des ARNs messagers en protéines.
Pour le prouver, les chercheurs ont mesuré la RIS dans l'hippocampe de souris trisomiques qui présentent des déficits d'apprentissage et de mémoire. Ils ont mis en évidence une diminution d'environ 30 % de la production des protéines dans l'hippocampe de ces souris par rapport aux souris non malades. Ils ont ensuite validé l'activation de la voie de RIS en vérifiant que l'élément clé de cette réaction cellulaire, le facteur d'initiation de la traduction des ARNs messagers, était lui-même bien modifié. Parmi les quatre molécules capables d'activer ce complexe, ils ont identifié la protéine PKR comme étant responsable de sa suractivation dans l'hippocampe des souris trisomiques.
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Implications Thérapeutiques Potentielles
En inactivant le gène codant PKR ou en inhibant l'action de cette enzyme par l'administration de substances appropriées dans le cerveau des souris trisomiques, les scientifiques ont obtenu une correction presque complète (à 80 %) de la traduction des ARNs messagers en protéines. Ces résultats sont encourageants, car les modifications mesurées sur les taux d'ARNs messagers et de l'enzyme PKR sont également observées chez des patients atteints de trisomie 21, ce qui suggère que ce mécanisme est le même dans les deux cas et pourrait être corrigé de la même façon chez l'homme.
Cependant, il faudra vérifier que le blocage de cette voie de réponse intégrée au stress, qui est un mécanisme de défense de la cellule, sans pour autant avoir éliminé la cause du stress (un chromosome 21 surnuméraire), n'entraîne pas d'effet indésirable à long terme. En particulier, l'inactivation totale de l'enzyme PKR conduit à des anomalies du système de défense immunitaire qui n'ont pas encore été testées chez les souris trisomiques.
Dépression et Trisomie 21 : Un Défi Diagnostique et Thérapeutique
Parmi les nombreux défis auxquels sont confrontées les personnes atteintes de T21, la dépression est particulièrement fréquente, touchant environ 10 % des individus. Des études suggèrent que ces personnes sont particulièrement vulnérables à la dépression par rapport au reste du champ du trouble du développement intellectuel. Cependant, diagnostiquer la dépression chez ces personnes n'est pas simple. En raison de leurs difficultés de langage, les médecins se basent souvent sur des signes moteurs et comportementaux tels que le retrait, le mutisme, le ralentissement psychomoteur, la passivité, la diminution de l'appétit et l'insomnie.
Alternatives Thérapeutiques : La Stimulation Transcrânienne à Courant Direct (tDCS)
Bien que les traitements antidépresseurs classiques comme les psychotropes, l'électroconvulsivothérapie et la psychothérapie puissent être efficaces, ils sont souvent sous-utilisés chez les patients atteints de T21. Les psychotropes peuvent être mal tolérés et la psychothérapie difficile à mettre en œuvre. En conséquence, il existe peu de recherches sur les meilleures stratégies de traitement de la dépression dans la T21.
Récemment, des techniques de stimulation cérébrale non invasive, comme la stimulation transcrânienne à courant direct (tDCS), ont été proposées comme alternatives. La tDCS est particulièrement intéressante car elle est peu coûteuse et présente peu ou pas d'effets secondaires graves. Elle consiste à envoyer un faible courant électrique (1-2 mA) entre deux électrodes placées sur le cuir chevelu, modifiant ainsi l'activité des régions cérébrales stimulées. Des chercheurs proposent maintenant le premier essai clinique pilote randomisé et contrôlé par placebo pour évaluer l'efficacité de la tDCS chez les patients concernés par la T21.
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Nouvelles Pistes Thérapeutiques et Perspectives d'Avenir
La recherche sur la trisomie 21 est en constante évolution, et de nouvelles pistes thérapeutiques sont explorées pour améliorer la qualité de vie des personnes atteintes de ce syndrome.
Cibler le Gène DYRK1A
Plusieurs études sur modèles murins ont montré que la suractivité d'un même gène localisé sur le chromosome 21, DYRK1A, était impliquée dans les troubles cognitifs associés à la T21 et ceux associés à la maladie d'Alzheimer. Une société a ainsi synthétisé des centaines de dérivés de la Leucettamine B pour en améliorer les caractéristiques, avant de tomber sur la Leucettinib-21, aujourd'hui protégée par 4 brevets. Après les traditionnelles études de tolérance/toxicité chez l'animal, et les premiers résultats concluants sur l'efficacité de la molécule sur les capacités cognitives de modèles animaux, le candidat-médicament est actuellement en essais cliniques de phase 1 pour démontrer son innocuité.
Restaurer la Production de GnRH
Des scientifiques ont mis en évidence un dysfonctionnement des neurones à GnRH dans un modèle animal de la trisomie 21 et ses conséquences sur l'altération des fonctions cognitives associées à la maladie. Une étude pilote a ensuite été menée chez sept patients pour tester une thérapie basée sur l'injection pulsatile de GnRH, avec pour résultat une amélioration des fonctions cognitives et de la connectivité cérébrale.
Dépistage Précoce et Intervention
Une compréhension plus détaillée de la croissance précoce du cerveau in vivo pourrait permettre d'identifier les premiers marqueurs significatifs. Ces indicateurs rendraient possible l'évaluation du niveau de déficience cognitive initiale, la sévérité de l'atteinte à venir. Ils doivent permettre d'améliorer le conseil aux parents et de trouver de nouvelles pistes en vue de futures actions thérapeutiques visant à favoriser le développement neurologique. L'espérance de vie des personnes porteuses de trisomie 21 s'étant considérablement améliorée au cours des dernières années, une intervention le plus tôt possible serait essentielle pour améliorer leur qualité de vie et leur autonomie.