Introduction
La perspective d'avoir un enfant en parfaite santé est un désir universel. Cependant, le risque de transmission de maladies héréditaires, en particulier les maladies mitochondriales, suscite une inquiétude légitime chez les futurs parents. Cet article explore les risques de transmission des maladies mitochondriales, les techniques disponibles pour les prévenir, notamment le don mitochondrial et le diagnostic préimplantatoire, ainsi que les enjeux éthiques et juridiques associés à ces interventions. L'article s'appuie sur des recherches récentes et des analyses approfondies pour offrir une vue d'ensemble complète de ce domaine en évolution rapide.
Les Maladies Mitochondriales: Un Aperçu
Les maladies mitochondriales constituent un groupe hétérogène d'affections, souvent héréditaires, caractérisées par un dysfonctionnement des mitochondries. Ces organites cellulaires sont essentiels à la production d'énergie. Les maladies mitochondriales résultent de mutations génétiques affectant cette production d'énergie. La complexité de ces maladies réside dans le fait que le génome mitochondrial, bien que crucial, ne suffit pas à lui seul à assurer le bon fonctionnement des mitochondries. Il interagit étroitement avec le génome nucléaire de la cellule.
Diagnostic et Manifestations Cliniques
Le diagnostic clinique des maladies mitochondriales est complexe en raison de la grande variété de symptômes pouvant affecter divers organes et tissus. Selon le nombre de mitochondries et d'organes touchés, ces pathologies peuvent se manifester de manière très variable. Certaines formes sont limitées à l'œil, comme la neuropathie optique héréditaire de Leber, tandis que d'autres entraînent des défaillances multisystémiques, avec une atteinte neurologique prédominante, comme dans le syndrome d'Alpers.
Les maladies mitochondriales peuvent se déclarer à tout âge et leur évolution est très variable d'une forme à l'autre, et d'une personne à l'autre. Elles sont considérées comme les plus fréquentes des maladies métaboliques, avec une incidence d'environ 1/5000 naissances.
Syndrome de Barth: Un Exemple Spécifique
Le syndrome de Barth est une maladie mitochondriale rare due à des mutations du gène TAZ (tafazzine; Xq28). Ce gène code l'acyltransférase Taz1p, impliquée dans le métabolisme de la cardiolipine, un phospholipide majeur des membranes mitochondriales internes. La prévalence de ce syndrome est estimée à 1/454.000 avec une incidence de 1/140.000 (Angleterre du Sud-ouest, sud du Pays de Galles) et de 1/300.000 à 1/400.000 naissances vivantes (USA).
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Le tableau clinique est très variable. La plupart des garçons développent une cardiomyopathie dilatée (CMD) dans la première décennie, en général dans la première année de vie, pouvant s'accompagner de fibroélastose endocardiaque et/ou de non compaction du ventricule gauche (NCVG). Le début peut avoir lieu in utero avec insuffisance cardiaque, anasarque foetale, avortement ou mortinatalité au 2e ou 3e trimestre de gestation. Une arythmie ventriculaire, notamment à l'adolescence, peut être cause de mort subite d'origine cardiaque. Un risque accru d'accident vasculaire cérébral est présent. La myopathie squelettique (à prédominance proximale) entraîne un retard des acquisitions motrices avec hypotonie et léthargie ou intolérance à l'effort. Il existe une tendance à l'hypoglycémie chez le nourrisson. Une neutropénie intermittente ou permanente est présente dans 90% des cas avec risque de septicémies, d'infections bactériennes sévères, d'ulcères buccaux et de gingivites douloureuses. Une acidose lactique et une anémie discrète sont possibles. Les garçons ont en général un retard pubertaire et statuto-pondéral jusqu'en fin d'adolescence ou au début de l'âge adulte, où survient souvent une importante poussée de croissance. Des difficultés nutritionnelles sont possibles. Une diarrhée récidivante est fréquente.
La transmission est récessive liée à l'X. Un fils né d'une femme conductrice a un risque de 50% d'avoir la mutation et la maladie, en revanche une fille a un risque de 50% d'être conductrice. Le traitement est essentiellement symptomatique et pluridisciplinaire. L'insuffisance cardiaque est prise en charge par les traitements conventionnels ou par transplantation cardiaque si elle est réfractaire. Le risque de septicémie bactérienne en cas de neutropénie intermittente est contrôlé par antibiothérapie prophylactique et/ou administration intermittente de facteur de croissance des granulocytes (G-CSF). Le pronostic est considérablement amélioré grâce à la détection précoce et aux progrès de la prise en charge.
Traitements et Perspectives
Il n’existe pas de traitement permettant la guérison de ces maladies, mais des traitements symptomatiques peuvent permettre de soulager leur évolution. Ces traitements peuvent inclure la prise de compléments alimentaires et des conseils d’hygiène de vie tels que le repos ou la pratique d’exercice physique. La recherche de traitements curatifs et de stratégies préventives est donc essentielle.
Stratégies de Prévention de la Transmission des Maladies Mitochondriales
Face au risque de transmission des maladies mitochondriales, plusieurs approches ont été développées pour aider les couples à concevoir des enfants en bonne santé.
Le Don Mitochondrial: Une Révolution en Procréation Assistée
Le don mitochondrial est une technique de fécondation in vitro (FIV) qui utilise l’ADN nucléaire de deux parents intentionnels, ainsi que l’ADN mitochondrial d’une troisième femme donneuse. Cette technique a été initialement mise au point pour prévenir la transmission de maladies mitochondriales héréditaires rares, mais peut aussi être employée dans certains cas comme traitement de fertilité pour les couples pour lesquels la FIV n’a pas fonctionné.
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Principe de la Technique
La technique consiste à prélever le noyau de l’ovule maternel au moment de la métaphase et à l’implanter sans ses mitochondries dans l’ovule énucléé mais pourvu de toutes ses mitochondries d’une donneuse saine. Une autre approche consiste à transférer le noyau de l'ovocyte de la mère dans l'ovocyte d'une donneuse saine dont le noyau a été retiré. Le nouvel ovocyte contient alors l’ADN nucléaire de la mère et l’ADN mitochondrial de la donneuse. Les médecins réalisent ensuite une FIV avec ce nouvel ovocyte et le sperme du père.
Applications et Exemples
En Grèce, un bébé possédant l’ADN de deux femmes et d’un homme a vu le jour grâce à cette technique. La femme grecque avait tenté plusieurs FIV qui avaient toutes échoué à cause d’une dysfonction de ses ovocytes. Le don mitochondrial lui a permis de transmettre son patrimoine génétique à son enfant tout en évitant les problèmes liés aux anomalies de ses ovocytes.
En avril 2016, des médecins mexicains avaient déjà eu recours à cette technique pour éviter la transmission du syndrome de Leigh, un trouble métabolique héréditaire rare qui se transmet via l’ADN mitochondrial.
Risques et Controverses
Bien que prometteur, le don mitochondrial n'est pas sans risques. Certains scientifiques pensent qu’il pourrait induire d’autres types de maladies et de complications, en partie liées à « l’inadéquation entre l’ADN mitochondrial et l’ADN nucléaire ». De plus, la FIV à 3 parents est controversée sur le plan juridique et éthique parce qu’elle crée un embryon en combinant le matériel génétique de trois personnes. Cette manipulation génétique affecte toutes les cellules de l’être humain qui en résulte et est irréversible.
Des études ont montré que le niveau de variants pathogènes peut augmenter avec le temps, un phénomène appelé « réversion ». Des enfants qui semblent en bonne santé aujourd’hui pourraient donc développer une maladie mitochondriale à l’avenir.
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Législation et Recherche
La législation concernant le don mitochondrial varie considérablement d'un pays à l'autre. Au Royaume-Uni, cette technique a été autorisée après une période de trois ans (2012-2015) durant laquelle une expertise, des débats parlementaires et une consultation publique se succédèrent afin d’examiner les ressorts et les enjeux de cette technique, notamment sur le plan médical. En France, la législation n’autorise pas explicitement de telles recherches, mais des autorisations peuvent être délivrées pour investiguer sur les conséquences d’un dysfonctionnement mitochondrial sur le développement embryo-fœtal humain, les moyens de les prévenir et de les traiter.
Diagnostic Préimplantatoire (DPI)
Actuellement, c’est le diagnostic préimplantatoire qui est largement autorisé. Les embryons sont triés in vitro et seuls sont implantés ceux qui présentent une faible hétéroplasmie, c’est-à-dire peu de variants pathogènes dans les mitochondries. Cette technique permet de sélectionner les embryons les plus sains avant l'implantation, réduisant ainsi le risque de transmission de maladies mitochondriales.
Dépistage Préconceptionnel et Risque Génétique
Afin d’offrir une réponse au désir des parents d’avoir un enfant en bonne santé, le projet parental a bénéficié d’une immixtion de la technicité, notamment par l’introduction du dépistage prénatal dans l’offre de soin. Cependant, le dépistage prénatal ne permet pas de mettre un terme à la loterie parentale, en ce qu’il se cantonne à éviter la naissance d’enfants souffrant d’un important handicap, par le biais d’une interruption médicale de grossesse (IMG), et non de concevoir un enfant en bonne santé.
L’introduction de la médecine prédictive dans l’offre de santé a permis de résoudre ces problématiques en déplaçant le sujet de l’analyse du génome de l’embryon aux parents. Les couples porteurs d’une pathologie génétique grave peuvent alors accéder à un suivi préconceptionnel et à l’assistance médicale à la procréation permettant de sélectionner les embryons sains afin d’éviter l’IMG et ses conséquences.
Accès à la Connaissance du Risque Génétique
Répondre au vœu de chaque couple de ne pas léguer à son enfant de gènes délétères susceptibles d’entraver sa santé suppose en premier lieu de tester non pas les fœtus, mais les futurs parents, afin qu’ils puissent accéder à un conseil génétique au stade de la conception du projet parental.
À ce jour, il existe des tests préconceptionnels, visant à évaluer le risque génétique d’individus, dont l’origine ethnique induit une probabilité accrue d’être porteur de certaines maladies récessives graves, dans un cadre garantissant la confidentialité de leurs données sensibles. En France, ces tests sont notamment proposés pour dépister l’anomalie responsable de la mucoviscidose et la maladie de Tay-Sachs chez les Juifs ashkénazes et les Caucasiens d’Europe du Nord, et la bêta-thalassémie pour les couples originaires d’Asie du Sud-Est, d’Inde, et d’Afrique.
Extension Potentielle des Tests Préconceptionnels
Grâce à l’évolution rapide et exponentielle de la capacité d’analyse du génome, une extension des tests préconceptionnels serait techniquement possible à court terme. La diminution remarquable du coût du séquençage ADN permet d’envisager la démocratisation de dépistages aussi étendus que les tests en vente libre, en lieu et place des analyses ciblées aujourd’hui disponibles dans l’offre de santé.
Cependant, l’analyse de l’ADN parental, avant conception, alors même que les futurs parents ne seraient pas a priori porteurs d’une maladie génétique serait-elle conforme au droit français actuellement en vigueur ?
Cadre Juridique et Éthique
L’article 16-10 du Code civil dispose que « l’examen des caractéristiques génétiques d’une personne ne peut être entrepris qu’à des fins médicales ou de recherche scientifique ». Sur la base de ce seul texte, une généralisation des analyses génétiques préconceptionnelles serait donc conforme à la lettre de la loi. Nonobstant, l’arrêté du 27 mai 2013 prévoit qu’« il appartient au médecin prescripteur de juger de l’opportunité clinique de proposer la réalisation d’un examen des caractéristiques génétiques ». En pratique, l’accès au dépistage préconceptionnel est limité aux couples ayant connaissance de leur risque génétique.
Enjeux Éthiques et Juridiques
La manipulation du génome à des fins préventives soulève des questions éthiques et juridiques complexes. La création d'embryons avec le matériel génétique de trois personnes, comme dans le cas du don mitochondrial, est perçue par certains comme une transgression des limites de la procréation. D'autres s'inquiètent des conséquences à long terme de ces manipulations sur la santé des individus et des générations futures.
Transhumanisme et Amélioration de l'Humain
Le désir d'éviter la transmission de maladies génétiques s'inscrit dans un mouvement plus large de "transhumanisme", qui vise à améliorer l'être humain en dépassant ses limitations biologiques. Si cette perspective peut sembler séduisante, elle suscite également des craintes quant à la dépréciation de l'être humain dans un monde dominé par les sciences et les technologies.
Droit d'Accès aux Technologies de Procréation Assistée
La Cour européenne des droits de l’homme a consacré un droit d’accès à l’assistance médicale à la procréation pour tout couple porteur symptomatique ou asymptomatique d’une pathologie génétique grave. Cependant, l'accès à ces technologies reste inégal selon les pays et les législations.
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