Les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI), telles que la maladie de Crohn (MC) et la rectocolite hémorragique (RCH), sont souvent diagnostiquées chez des patients jeunes, en âge de procréer. Cet article vise à fournir une vue d'ensemble des considérations importantes concernant la maladie de Crohn et la grossesse, en abordant les aspects liés à la fertilité, aux risques obstétricaux, à la gestion des traitements et aux recommandations actuelles.
Fertilité et MICI
Fertilité Féminine
La plupart des études ont montré que les hommes et les femmes atteints de MICI en phase quiescente et avant une chirurgie ont une fertilité égale à celle de la population générale. Les femmes atteintes de MICI inactive ont des taux de fertilité similaires à ceux de la population générale [1]. La réduction des taux de natalité observés au sein de la population MICI résulterait plus vraisemblablement d’un choix délibéré de la part des patients que d’une baisse de fertilité liée à la MICI. Dans la MC, selon les études de populations [6, 7], on estime le taux d’infertilité féminine à 5-14 % chez les patientes en rémission, ce qui est similaire aux taux observés dans la population générale. En revanche, une maladie active diminue significativement la fertilité, par le biais de l’inflammation qui peut toucher l’appareil ovarien et les annexes, d’éventuelles séquelles chirurgicales (adhérences) au niveau de la région pelvienne, d’une aménorrhée secondaire qu’il n’est pas rare de rencontrer chez les patientes en poussée prolongée, mais aussi de troubles sexuels (dyspareunie, troubles érectiles) fréquents en présence de lésions ano-périnéales. Dans la RCH, une chute significative du taux de fertilité est observée après une coloproctectomie chez la femme. Une méta-analyse [8] a montré en effet une baisse importante du ratio de fécondité (RF) (capacité à concevoir par cycle menstruel en ayant des rapports sexuels non protégés) après confection d’un réservoir iléal en J et anastomose iléo-anale (AIA), ce ratio passant de 1,01 (égal à la population générale avant chirurgie) à 0,20 (p < 0,001) après chirurgie (Fig. 1). Ces résultats sont confirmés par d’autres études [9] qui montrent un taux d’infertilité passant de 13,3 % à 38,6 % (p < 0,001) après AIA. Néanmoins, il s’agit principalement d’infertilité mécanique et la grossesse est finalement possible après recours à la fécondation in vitro. Le choix logique d’un abord par voie laparoscopique dans le but de réduire le risque d’adhérences au niveau du pelvis a récemment démontré son efficacité par rapport à la laparotomie [10].
Fertilité Masculine
Chez l’homme, une chirurgie avec AIA peut mener dans certains cas à des éjaculations rétrogrades et plus rarement à des troubles érectiles. Il est donc conseillé chez ces patients de faire préserver le sperme avant le geste chirurgical. Certains médicaments aussi, notamment la sulfasalazine, peuvent interférer avec la fertilité masculine, par le biais d’une baisse réversible de la motilité et du compte de spermatozoïdes. Cet effet est dose-dépendante et en général complètement réversible après 6 mois d’arrêt du traitement. Les autres classes d’aminosalicylés ne sont pas concernées par cet effet. Le méthotrexate (MTX) est quant à lui à l’origine d’une oligospermie également réversible après arrêt du traitement, qui devrait avoir lieu au moins 4 mois avant la conception.
Risques Obstétricaux et MICI
De multiples études de populations suggèrent que la présence d’une MICI per se, indépendamment du niveau d’activité, s’accompagne chez la femme d’un risque accru de complications liées à la grossesse [11, 12 ,13, 14]. Une maladie active au moment de la conception ou pendant la grossesse est associée à un sur-risque de prématurité, de retard de croissance, de fausse-couche et de mortalité néonatale [2]. En effet, le risque de prématurité (naissance avant 37 SA), de petit poids à la naissance (poids < 2 500 g) et de retard de croissance intra-utérin semble augmenté chez les patientes avec une MC ou une RCH comparativement à la population générale, il en est de même que pour les pertes fœtales (fausses-couches spontanées ou thérapeutiques) [15]. À noter qu’il n’a pas été décrit de sur-risque de malformations congénitales chez ces patientes [16]. Une chirurgie de résection antérieure et une atteinte iléale seraient également des facteurs prédictifs de complications durant la grossesse [17, 18]. Quant au pronostic néo-natal des enfants nés à terme, il ne semble pas altéré par la présence d’une MICI chez la mère comme en témoignent les scores APGAR, le taux de mortalité néonatale, d’hospitalisation en unités de réanimation néonatale, qui sont égaux comparé à la descendance des patientes non atteintes de MICI [17]. Toute grossesse survenant chez une patiente atteinte de MICI doit être considérée comme pouvant être une grossesse à risque, il est de ce fait essentiel d’assurer un encadrement rapproché à ces patientes, composée d’une équipe multidisciplinaire (gastroentérologue, obstétricien, voire chirurgien colorectal ou proctologue) (Fig.
Lorsque la conception a lieu en période de quiescence de la MICI, le risque de survenue d’une poussée en cours de grossesse est le même que celui attendu chez une patiente MICI non enceinte [1] sur une période de neuf mois. Ainsi, dans la RCH, une étude [19] a rapporté un taux annuel d’exacerbation de 34 % pendant la grossesse vs 32 % en dehors de la grossesse. Dans la MC également le taux d’exacerbation pendant et en dehors de la grossesse était similaire [20]. En revanche, quand la grossesse survient en période d’activité de la maladie, il est estimé que 2/3 des patientes vont garder une maladie active pendant la période gestationnelle, parmi lesquelles 2/3 vont présenter une aggravation de la poussée. Les patientes atteintes de MICI ont un risque augmenté de césarienne [13]. Bien que la décision d’avoir recours à une césarienne doit reposer sur des indications strictement obstétricales, certaines conditions liées à la MICI (la présence de lésions ano-périnéales actives, une atteinte rectale active, une AIA), représentent une contre-indication à un accouchement par voie basse. Ces situations sont donc une indication à la césarienne. Cette décision doit être prise de façon concertée avec le gastroentérologue ou le chirurgien colorectal, de façon à fournir à l’obstétricien et à la patiente une connaissance précise des risques de complications encourus au niveau du plancher pelvien et de l’appareil sphinctérien. La présence de lésions ano-périnéales actives et/ou d’une atteinte rectale d’activité modérée ou sévère risquent en effet d’être aggravées lors d’un accouchement par voie basse. Une épisiotomie devrait par ailleurs être évitée autant que possible étant donné le risque rapporté par une étude [21] d’apparition secondaire de LAP. L’existence d’une AIA représente aussi une contre-indication à un accouchement par voie basse [1, 22, 23], pas tant en regard au risque de dommage au niveau du réservoir iléal mais au risque de survenue de lésions au niveau du sphincter anal, dont l’intégrité est déterminante pour une bonne continence du réservoir. La survenue d’une poussée en cours de grossesse est grevée d’un risque significatif de complications materno-fœtales, principalement de prématurité et de petit poids de naissance, c’est pourquoi l’induction et le maintien d’une rémission pendant la conception et la période gestationnelle doit être la priorité absolue en utilisant un traitement approprié, même si celui-ci doit être intensif.
Lire aussi: Heures de sortie pendant la grossesse
Gestion des Médicaments Pendant la Grossesse
D’une façon générale, au cours des maladies systémiques, il est indispensable de contrôler la maladie avant la conception et durant la grossesse pour s’assurer de la qualité de santé de la mère et du foetus. La prudence va présider à la prescription des médicaments. L’adaptation du traitement va prendre en compte la mère et l’enfant à naître selon le degré de maturation embryonnaire puis foetale. « Primum non nocere ». Il faut remarquer qu’il n’y a pas de consensus sur la prescription des médicaments même les plus courants comme les antalgiques et les AINS. Doivent être pris en compte le risque évolutif propre de la maladie, celui de l’arrêt des traitements, souvent supérieur à ceux du traitement lui-même, et les risques iatrogènes, en particulier sur le développement du foetus. Ceux-ci doivent être confrontés en fréquence au risque naturel encouru dans toute grossesse. Le risque de base de malformations à la naissance est en effet de 2 à 4 %, dont 25 % sont des aberrations chromosomiques, 65 % d’origine multifactorielle et 10 % d’origine environnementale incluant les médicaments. Il est maintenant communément admis que les traitements médicamenteux associés aux MICI devraient être en général poursuivis pendant la grossesse [1], étant donné que les bénéfices pour la mère et le fœtus d’un maintien en rémission dépassent largement les risques liés aux traitements (tableau 1). Une mise à jour régulière des connaissances pour chaque médicament est accessible sur le site du Centre de Renseignement sur les Agents Tératogènes (CRAT) : www.lecrat.org qui est une base de données indépendante de l’industrie pharmaceutique.
Médicaments à considérer avec prudence
- Antalgiques et AINS: Il n’y a pas de consensus sur la prescription des médicaments même les plus courants comme les antalgiques et les AINS.
- Le paracétamol est l’antipyrétique et l’antalgique de référence pendant la grossesse [3]. Il doit être toujours employé de première intention.
- Les AINS sont formellement contre-indiqués par l’Afssaps dès le 6e mois de grossesse. Cette interdiction est commune à tout AINS, COXIB et formes topiques compris. Ils entraînent une fermeture prématurée du canal artériel [6] même à faible dose quel que soit l’AINS. Les AINS ne sont donc pas formellement contreindiqués au cours des six premiers mois de grossesse. Ils sont de préférence à éviter au cours du premier trimestre.
- Corticoïdes: Les corticoïdes peuvent être nécessaires pour traiter une poussée de MICI pendant la grossesse et restent aujourd’hui le traitement de 1re ligne dans cette situation [12]. Tous les corticostéroïdes qu’ils soient systémiques, oraux ou topiques, peuvent traverser le placenta. Ils sont toutefois rapidement métabolisés par le 11-hydroxygénase placentaire et convertis en métabolites moins actifs qui atteignent des concentrations moindres au niveau du sang fœtal. Globalement, leur utilisation est considérée compatible avec la grossesse, de préférence les formes à courte durée de vie (prednisone, prednisolone et méthylprednisolone) qui doivent être préférées aux formes à longue durée de vie (dexamethasone et betamethasone). Cependant des risques de malformation oro-faciale (bec de lièvre) ont été rapportés dans certaines études chez les enfants de patientes ayant reçu des corticoïdes durant le premier trimestre de grossess [26]. Ce risque est toutefois très faible et n’est pas confirmé par toutes les études. Un risque accru de rupture prématurée des membranes ainsi que d’insuffisance cortico-surrénalienne chez le nouveau-né lorsque le traitement a eu lieu au dernier trimestre a également été rapporté. Bien que ces risques soient très faibles, il convient néanmoins d’en informer la mère et de lui expliquer qu’ils sont largement contre-balancés par les bénéfices à sortir d’une poussée. La prednisone et la prednisolone sont compatibles avec l’allaitement.
- Thiopurines (AZA, 6-MP): L’azathioprine (AZA) et son métabolite la 6-mercaptopurine (6MP) sont des analogues des purines qui passent le placenta. Des études faites sur l’animal ont mis en évidence un risque de tératogénicité avec une fréquence augmentée de becs de lièvre, d’anomalies squelettiques ou urogénitales. Cependant, la faible biodisponibilité orale de ces médicaments (47 % pour l’AZA et 16 % pour le 6-MP) associée au fait que le foie immature du fœtus manque de l’enzyme inosinate pyrophosphorylase nécessaire pour convertir l’AZA en son métabolite actif le 6-MP, sont deux éléments qui confèrent au fœtus une protection par rapport à un potentiel risque de toxicité pendant la période d’organogénèse. D’ailleurs, le recul considérable que nous donnent les larges et rassurantes études effectuées sur les populations de transplantés et les populations rhumatologiques au bénéfice d’AZA, nous permet raisonnablement de considérer ces médicaments compatibles avec une utilisation pendant la grossesse. Dans la population de patientes MICI, les différentes études de populations [27] et principalement la cohorte de 215 grossesses de l’étude CESAME [28] n’ont pas mis en évidence de sur-risque des thiopurines pendant la grossesse notamment en ce qui concerne les malformations congénitales. L’allaitement sous analogues de purine est théoriquement contre-indiqué en raison du risque potentiel de myélotoxicité, d’infections et de pancréatite chez le nourrisson. Étant donné que la majeure partie du 6-MP est excrétée dans le lait maternel dans les 4 heures qui suivent la prise du traitement, certains auteurs ont proposé de décaler l’allaitement de 6 heures par rapport à la prise du traitement mais pas de le contre-indiquer étant donné les effets bénéfiques potentiels de l’allaitement.
- Anti-TNF (Infliximab, Adalimumab, Golimumab): Les anticorps anti-TNF disponibles en France sont l’infliximab (IFX), l’adalimumab (ADA) et le golimumab (GOL). Ce sont des anticorps monoclonaux anti-IgG1, qui traversent activement le placenta. Ce passage transplacentaire débute faiblement à la fin du 1er trimestre, c’est-à-dire après la phase d’organogenèse, puis s’intensifie progressivement et surtout après la 30e semaine d’aménorrhée. Une analyse rétrospective de 96 grossesses exposées à l’IFX lors de la conception ou du 1er trimestre n’a révélé aucune augmentation du taux d’avortement spontané [23]. Le registre TREAT incluait 142 grossesses avec exposition intra-utérine à l’IFX et ne montrait pas de différence entre les taux de complications néonatales (7,6 % contre 14,7 %) ou d’avortements spontanés (16,9 % contre 9,3 %) par rapport aux groupes non exposés [24]. Les mêmes données rassurantes sont publiées avec l’ADA [25]. Le transport actif de ces anticorps monoclonaux à travers le placenta a lieu au cours du 3e trimestre de la grossesse. Plusieurs études montrent que l’on peut détecter des taux d’IFX ou d’ADA à la naissance parfois supérieurs aux taux maternels, y compris lorsque la dernière injection chez la mère avait été réalisée avant la 26e semaine d’aménorrhée [26,27]. Il est important de savoir aussi que l’IFX et l’ADA peuvent être détectés jusqu’à 6, voire 12 mois après la naissance chez ces enfants exposés in utero [26]. Plusieurs études se sont attachées à suivre les enfants exposés aux anticorps anti-TNF in utero, et aucune d’entre elles n’a montré d’augmentation du risque d’infection après 12 à 47 mois de suivi [28,29,30]. De plus, plusieurs études ont montré une réponse immunitaire satisfaisante après la vaccination des nouveau- nés exposés aux anticorps anti-TNF [27,31]. Enfin, le développement psychomoteur des enfants ayant été exposés à des thiopurines et/ou des anticorps anti-TNF est similaire à celui des enfants non exposés [32]. L’utilisation des anticorps anti-TNF au cours de la grossesse ne semble donc aujourd’hui associée à aucune complication maternelle, fœtale ou néonatale. Les anticorps étant détectables chez l’enfant, l’administration de vaccins vivants (BCG, rougeole, oreillons, rubéole, varicelle et rotavirus) doit être évitée pendant les six, voire les douze premiers mois de la vie [11,12]. Quand elle est possible, une monothérapie doit être préférée à une combothérapie par immunosuppresseurs et anticorps anti-TNF. Pour les femmes ayant une MICI quiescente, le consensus européen actuel propose d’administrer la dernière perfusion ou injection d’anticorps anti-TNF vers la 24-26e semaine de grossesse [12] afin de diminuer l’exposition fœtale à ces médicaments tout en maintenant la mère en rémission. Une étude de cohorte française récente suggère également que l’arrêt du traitement avant la 24e semaine d’aménorrhée augmente le risque de poussée de la MICI [29], dont les conséquences délétères sur l’état de santé de la mère et le déroulement de la grossesse sont bien connues.
- Certolizumab pegol (Cimzia®): Le certolizumab pegol peut être utilisé pendant la grossesse. Le Certolizumab pegol n’est pas associé à un risque malformatif au cours du premier trimestre.
Médicaments contre-indiqués
- Méthotrexate (MTX): C’est un traitement tératogène et mutagène bien identifié, dont l’utilisation est contre-indiquée lors de la conception et durant la grossesse. Le MTX est contre-indiqué durant la grossesse en raison du risque tératogène et ne doit être prescrit qu’associé à une contraception efficace. Chez une patiente qui nourrit des projets de grossesse, le traitement devrait être arrêté au moins 6 mois avant la conception en raison de la longue demi-vie du métabolite actif. Sinon, une méthode contraceptive fiable doit être de rigueur chez ces patientes.
- Quinolones: Les quinolones, telles que la ciprofloxacine, ont une grande affinité pour les os et les cartilages et leur utilisation pendant la grossesse entraine des arthropathies chez l’animal.
- Thalidomide: La thalidomide, de par ses effets anti-TNF et anti-angiogéniques peut être une alternative thérapeutique dans la MC réfractaire aux traitements classiques. Il est toutefois hautement tératogène et formellement contre-indiqué pendant la grossesse et l’allaitement.
Médicaments à éviter
- Chloroquine: En revanche, la chloroquine, peu utilisée désormais en France, est à éviter car elle a été associée à des anomalies congénitales.
- Fluoroquinolones: Les fluoroquinolones doivent être évitées au 1er trimestre en raison d’un risque ostéo-articulaire (pour des expositions prolongées).
Médicaments avec données rassurantes
- Aminosalicylés (Sulfasalazine, Mesalamine, Balsalazine): Tous les aminosalicylés (sulfasalazine, mesalamine, balsalazine) sont considérés comme étant sans risque pour la grossesse jusqu’à une dose de 3 g/j. En effet des études de cohorte et deux larges méta-analyses [24] n’ont pas démontré à ces doses de risque accru en termes de complications de grossesse ou de tératogénicité. Une étude [25] a toutefois rapporté un cas de néphropathie fœtale avec insuffisance rénale chez un nouveau-né dont la mère avait reçu un traitement de mésalazine à la dose de 4 g/j puis 2 g/j entre la 4e et la 25e semaine d’aménorrhée. Les auteurs ont de ce fait proposé de faire une surveillance échographique des reins du fœtus et l’arrêt du traitement en cas d’anomalie. Parmi les aminosalicylés la sulfasalazine, composé d’un acide 5-aminosalicylique (5-ASA) associé à un sulfamide la sulfapyridine, a un effet anti-folates potentiel pour lequel il est indiqué d’initier dès la période pré-conceptionelle et pendant toute la durée de la grossesse une supplémentation en acide folique (2 mg/jour).
- Hydroxychloroquine (HCQ): L’hydroxychloroquine (HCQ) est autorisée au cours de la grossesse, notamment chez les femmes lupiques, et ne doit pas être interrompue en raison du risque de poussée.
- Colchicine: L’utilisation de la colchicine au cours de la fièvre méditerranéenne familiale (FMF) est rassurante. Des centaines de femmes enceintes ont débuté leur grossesse sous colchicine et ont pu mener à terme des grossesses normales [10,11]. Les nouveau-nés issus de femmes atteintes de FMF sont normaux. La colchicine passe pour 1/3 dans le lait maternel mais ne donne pas d’effet secondaire chez le nourrisson ; l’allaitement est donc possible sans interruption du médicament.
- Ciclosporine: La plupart des données disponibles proviennent de patientes traitées après greffe de moelle ou d’organe solide. Une méta-analyse incluant 410 patientes traitées par ciclosporine pendant la grossesse n’a révélé aucune augmentation du taux de malformations congénitales [21].
Recommandations Générales
- Planification de la Grossesse: D’une façon générale, la grossesse doit être médicalisée en ce sens qu’il est indispensable de planifier l’arrêt des traitements potentiellement tératogènes avant la conception.
- Surveillance Multidisciplinaire: Toute grossesse survenant chez une patiente atteinte de MICI doit être considérée comme pouvant être une grossesse à risque, il est de ce fait essentiel d’assurer un encadrement rapproché à ces patientes, composée d’une équipe multidisciplinaire (gastroentérologue, obstétricien, voire chirurgien colorectal ou proctologue).
- Vaccination: Comme avec tous les médicaments ayant un effet immunodépresseur, les vaccins vivants atténués sont contre-indiqués : fièvre jaune, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose (BCG), varicelle. Si ces vaccins sont nécessaires, ils doivent être faits au moins 3 mois avant le début du traitement.
Lire aussi: Prise en charge de la maladie de Verneuil et grossesse
Lire aussi: Crèche et absence pour maladie
tags: #maladie #de #crohn #et #grossesse #interruption