La cholestase gravidique (CG) est une affection hépatique spécifique à la grossesse, généralement considérée comme l'une des moins sévères, mais qui nécessite une attention particulière en raison de ses potentielles complications fœtales. Cet article vise à fournir une vue d'ensemble complète de la CG, allant de sa prévalence et de ses facteurs de risque à son diagnostic, à sa gestion et à ses implications à long terme.
Introduction
La cholestase gravidique est une hépatopathie transitoire qui survient pendant la grossesse. Bien que souvent gérée par l'obstétricien, il est crucial de comprendre les aspects clés de cette condition afin de minimiser les risques pour la mère et le fœtus. La principale complication, bien que rare, est la mort fœtale in utero, ce qui souligne l'importance d'un diagnostic et d'une prise en charge appropriés.
Prévalence et Facteurs de Risque
La CG touche environ 1 % des grossesses dans le monde. Sa prévalence est plus élevée dans certaines régions géographiques, notamment en Amérique du Sud et en Scandinavie. L'existence de formes familiales (15 %) et le taux élevé de récidive chez une même patiente (40 % à 60 %) suggèrent une forte implication de facteurs génétiques.
Facteurs Génétiques
Des variations nucléotidiques rares du gène ABCB4, qui code pour le transporteur canaliculaire des phospholipides MDR3, sont observées dans environ 15 % des cas de CG. Ce gène est également impliqué dans d'autres affections hépatiques, telles que la cholestase intra-hépatique familiale progressive de type 3 (PFIC3) chez l'enfant et la lithiase intra-hépatique de cholestérol (LPAC) chez l'adulte.
Facteurs Non Génétiques
Des facteurs non génétiques, tels que les variations saisonnières de l'incidence de la maladie (pic en hiver), ont également été suggérés. Ceux-ci pourraient jouer un rôle dans le développement de la CG.
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Symptômes et Diagnostic
La CG doit être suspectée devant un prurit apparaissant typiquement au 3e trimestre de la grossesse (80 % des cas après la 30e semaine de gestation), plus rarement au 2e trimestre, exceptionnellement au premier. Ce symptôme, quasi constant, n'est précédé d'aucune lésion cutanée et touche l'ensemble du corps, bien qu'il prédomine aux extrémités.
Signes Cliniques
- Prurit: Un prurit généralisé sans lésions cutanées est le symptôme le plus courant.
- Ictère: L'ictère n'est observé que dans 10 % des cas et est presque toujours précédé par le prurit.
L'apparition précoce des symptômes pourrait être associée à un risque plus élevé de complications materno-fœtales.
Examens Biologiques
- Transaminases: L'augmentation de l'activité sérique des transaminases est observée dans la majorité des cas, mais peut être absente. Les valeurs normales des transaminases au cours de la grossesse sont habituellement abaissées d'environ 25 %.
- Gamma-glutamyltranspeptidase (GGT): La normalité de la GGT est caractéristique de la CG, mais une augmentation de la GGT peut être observée dans près de 30 % des cas, notamment en cas de mutation du gène ABCB4.
- Acides biliaires sériques: La concentration sérique des acides biliaires totaux constitue le marqueur diagnostic le plus sensible et le plus spécifique de la maladie. Un taux sérique > 14 µmoles/L est considéré comme pathologique. Il est important que le prélèvement sanguin soit pratiqué à jeun. Une augmentation isolée des acides biliaires sans autre signe de cholestase doit suggérer la possibilité d'une hypercholanémie gravidique.
Critères Diagnostiques
Le diagnostic de CG repose sur un ensemble de critères :
- Prurit sans dermatose évidente.
- Augmentation des acides biliaires sériques à jeun > 10 µmoles/L avec (généralement) une élévation concomitante des transaminases.
- Absence d'autres causes de prurit, de cytolyse ou de cholestase.
- Disparition complète des symptômes après l'accouchement.
La biopsie hépatique et le génotypage du gène ABCB4 ne sont pas nécessaires au diagnostic.
Diagnostic Différentiel
La CG est un diagnostic d'élimination. Le diagnostic différentiel du prurit et des anomalies des tests biologiques hépatiques doit tenir compte du terme de la grossesse, des antécédents de la patiente, de l'existence de symptômes ou signes évocateurs d'une affection gravidique spécifique, et d'un ensemble d'examens complémentaires visant à exclure des causes non liées à la grossesse, qu'elles soient préexistantes ou concomitantes.
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Il est important de vérifier la disparition des anomalies cliniques et biologiques à distance de l'accouchement afin d'écarter une maladie chronique du foie sous-jacente, en particulier une cholangite biliaire primitive, une cholangite sclérosante ou une cholestase chronique liée à un déficit génétique en transporteur biliaire.
Complications
Les complications fœtales sont la principale source de préoccupation dans la CG.
Complications Fœtales
- Mort fœtale in utero: Elle complique 1 à 2 % des cas de CG.
- Accouchement prématuré: Fréquent dans les cas de CG.
- Autres complications: Contamination du liquide amniotique par le méconium (27 %), détresse fœtale (22 %) ou bradycardie fœtale (14 %).
Le risque de complication fœtale est corrélé à la sévérité de la cholestase maternelle. Le début précoce des symptômes, l'intensité du prurit et surtout la concentration à jeun des acides biliaires sériques sont des facteurs associés à ce risque. L'augmentation du risque fœtal est significative pour des concentrations d'acides biliaires maternelles > 40 µmoles/L, avec un risque de mort fœtale in utero multiplié par 2,6.
Complications Maternelles
Le pronostic maternel est globalement bon. La principale complication maternelle est l'hémorragie du post-partum parfois observée dans les cas de cholestase ictérique prolongée compliquée de carence en vitamine K. Les patientes doivent être informées du risque de récidive en cas de future grossesse (40 % à 60 %), mais ce risque n'est pas inéluctable et les récidives peuvent être de sévérité variable.
Associations à Long Terme
La CG a longtemps été considérée comme une maladie bénigne réversible. Cependant, elle présente des associations non fortuites avec d'autres maladies, gravidiques ou non, ayant un impact pronostique à long terme.
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- Pendant la grossesse: La CG prédispose au risque de pré-éclampsie et de diabète gestationnel (risque multiplié par 3).
- À long terme: Des études ont montré une association avec un risque de lithiase biliaire, d'hépatite C, de cirrhose, de cancer primitif du foie, de maladies auto-immunes et, à un moindre degré, de maladies cardiovasculaires.
L'association de la CG à la lithiase et au cancer des voies biliaires n'est probablement pas fortuite, car environ 15 % des cas de CG sont associés à une altération génétique du gène ABCB4, également impliqué dans la maladie lithiasique intra-hépatique de cholestérol (LPAC).
Un diagnostic de lithiase biliaire est rapporté chez 12 % des patientes atteintes de CG, contre 5 % seulement des femmes témoins appariées pour l'âge. Si la fréquence du syndrome LPAC chez les femmes ayant eu une CG reste à déterminer, 49 % des femmes ayant un syndrome LPAC et ayant eu au moins une grossesse déclarent un antécédent de CG, soulignant l'association forte entre ces deux maladies.
Traitement
Les objectifs du traitement de la CG sont doubles : soulager les symptômes maternels et diminuer le risque de complications fœtales.
Acide Ursodésoxycholique (AUDC)
Si aucun traitement pharmacologique de fond n'est formellement reconnu, les directives de l'European Association for the Study of the Liver (EASL) et celles de l'American College of Gastroenterology (ACG) sont de traiter systématiquement les patientes par AUDC jusqu'à la délivrance à la dose de 10 à 20 mg/kg/j (10 à 15 mg/kg/j pour l'ACG) en raison des effets bénéfiques observés sur le prurit et les tests biologiques hépatiques (incluant les acides biliaires sériques) et de l'absence d'effet indésirable chez la mère et le fœtus.
L'effet bénéfique de l'AUDC sur le prurit et la biologie hépatique est souvent incomplet. Les patientes doivent en être informées.
Autres Traitements
Le bénéfice d'un traitement complémentaire par cholestyramine (administrée à distance des prises d'AUDC), par dexaméthasone ou S-adenosyl-méthionine est incertain, voire improbable, ces molécules n'ayant pas prouvé leur efficacité en monothérapie. Une étude rétrospective récente suggère que la rifampicine, traitement symptomatique de 2e ligne du prurit cholestastique, administrée à la dose de 300 mg/j en moyenne, améliorerait la biologie hépatique chez plus de la moitié des patientes et diminuerait de plus de 50 % la concentration des acides biliaires sériques chez 38 % d'entre elles. L'administration d'antihistaminiques H1 (hydroxyzine 25 à 50 mg/j le soir) peut améliorer la tolérance au prurit, en particulier nocturne.
Impact de l'AUDC sur les Complications Fœtales
Le bénéfice du traitement par AUDC sur les complications fœtales de la maladie reste non totalement prouvé, bien que probable. Trois méta-analyses des essais contrôlés de l'AUDC au cours de la CG ont été publiées depuis 2012, incluant chacune un nombre différent d'études. Les trois méta-analyses indiquent une diminution du prurit maternel et du nombre de naissances prématurées. Deux indiquent une diminution du risque de séjour en soins intensifs néonatals et une diminution du risque de détresse fœtale. Le nombre de morts in utero était trop faible dans les trois études pour pouvoir évaluer l'effet du traitement sur cet événement. Bien que non totalement concordants, ces résultats suggèrent néanmoins fortement que l'AUDC limite le risque de complication fœtale au cours de la CG.
Déclenchement Prématuré de l'Accouchement
Le déclenchement prématuré de l'accouchement à la 37-38e semaine de gestation est une attitude assez largement partagée au sein des équipes obstétricales. Elle repose sur l'observation rétrospective d'un plus grand nombre de mort fœtale in utero au-delà de ce terme. Toutefois, sa légitimité reste controversée et il n'existe aujourd'hui aucune directive des sociétés savantes de gynécologie-obstétrique la recommandant clairement. Concernant les hépato-gastroentérologues, l'ACG a pris récemment position en recommandant cette pratique, mais en précisant que le niveau de preuve était très faible.
En l'absence de recommandation officielle, la décision de déclencher l'accouchement doit être prise à l'échelon individuel en tenant compte des risques de mortalité in utero d'une part et de morbidité liée à la prématurité d'autre part. La patiente doit être informée de ces deux risques. Le risque de mort in utero peut être apprécié sur un ensemble d'indicateurs, incluant les taux maternels d'acides biliaires et de bilirubine, les mouvements fœtaux actifs et le rythme cardiaque fœtal. À partir de 38 semaines, la maturité pulmonaire étant généralement acquise, le déclenchement systématique est largement préconisé.
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