Introduction
La lutte contre le cancer infantile est un défi majeur de santé publique. Bien que des progrès significatifs aient été réalisés, avec une amélioration du taux de guérison, un enfant sur quatre ne guérit toujours pas. Cet article explore les efforts de recherche, les thérapies innovantes et les équipes dédiées à l'amélioration du diagnostic, du traitement et de la qualité de vie des jeunes patients atteints de cancer. Une attention particulière est accordée à la thérapie génique, une approche prometteuse en plein essor.
La Thérapie Génique : Une Révolution Thérapeutique
La thérapie génique, initialement conçue pour traiter les maladies monogéniques en remplaçant un gène défectueux, a connu une expansion considérable de ses applications, notamment dans le traitement des cancers. Cette approche consiste à introduire du matériel génétique dans les cellules pour soigner une maladie.
Diversification des Stratégies
Aujourd'hui, les modalités et les indications de la thérapie génique sont beaucoup plus larges, avec 65% des essais cliniques qui concernent le traitement de cancers. Les approches se sont beaucoup diversifiées, reposant sur différentes stratégies correctives, vecteurs et modalités de thérapies géniques.
Stratégies Clés de la Thérapie Génique
- Suppléer un gène « malade » : Cette stratégie consiste à importer la copie d’un gène fonctionnel dans une cellule cible, pour qu’elle s’y exprime et aboutisse à la production de la protéine qui fait défaut. Le gène est acheminé grâce à un vecteur. Le gène thérapeutique importé ne modifie pas le gène malade : il vient simplement s’ajouter au patrimoine génétique des cellules pour compenser la fonction déficiente.
- In vivo : directement dans l’organisme du patient.
- Ex vivo : afin de modifier génétiquement les cellules en laboratoire avant de les réinjecter au malade.
Travailler ex vivo permet de mieux contrôler les étapes, d’utiliser moins de vecteurs et d’éviter la dispersion du traitement dans des organes non ciblés. Cette solution est la plus souvent utilisée pour le traitement des maladies sanguines, car il est possible de prélèvement des cellules à corriger par une simple prise de sang.
- Éliminer ou réparer un gène altéré directement dans la cellule (édition génomique) : Cette technique permet de réparer des mutations génétiques de façon ciblée. Elle nécessite d’importer plusieurs outils dans la cellule : des enzymes spécifiques (nucléases) qui vont couper le génome là où c’est nécessaire, un segment d’ADN qui sert à la réparation du génome et permettra de retrouver un gène fonctionnel. Parmi ces outils, on trouve les nucléases à doigt de zinc, les TALEN et surtout les outils CRISPR.
- Modifier l’ARN pour obtenir une protéine fonctionnelle : Cette technique consiste à faire produire par la cellule une version modifiée de la protéine qui lui fait défaut. Cela nécessite l’injection de petits oligonucléotides anti-sens qui se fixent sur l’ARN messager transcrit à partir du gène muté et en modifient l’épissage, une étape importante avant sa traduction en protéine.
- Produire des cellules thérapeutiques par thérapie génique : Pour certaines pathologies complexes, il n’y a pas un gène unique à réparer ou à remplacer. Mais il est possible de concevoir des stratégies indirectes : en associant thérapie cellulaire et thérapie génique, on peut obtenir des cellules qui possèdent de nouvelles propriétés thérapeutiques. C’est par exemple le cas des CAR T cells dans le domaine du cancer : des lymphocytes T de patients atteints de leucémies B sont prélevées et génétiquement modifiées pour les armer d’un récepteur chimérique (CAR). Ce récepteur reconnait l’antigène CD19 présents sur les cellules malignes, ce qui permet de les éliminer une fois que les CAR‑T réinjectés au patient.
- Utiliser des virus génétiquement modifiés pour tuer des cellules cancéreuses (virus oncolytiques) : Ces virus sont modifiés génétiquement pour infecter spécifiquement les cellules tumorales qu’ils détruisent.
Les Vecteurs : Clés du Succès
Une des difficultés associées au développement de la thérapie génique est qu’il faut faire pénétrer un acide nucléique à visée thérapeutique dans les cellules d’un patient. On utilise le plus souvent un vecteur viral, qui assure ce transport en exploitant les propriétés exceptionnelles des virus pour livrer leur cargo génétique. Les vecteurs viraux sont impliqués dans plus de 75% des essais cliniques de thérapie génique. Il existe des vecteurs viraux :
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- Intégratifs : l’ADN du vecteur viral s’intègre dans l’ADN de l’hôte. En conséquence, le gène thérapeutique est transmis aux cellules filles en cas de divisions cellulaires. C’est le cas des vecteurs lentiviraux, dérivés de virus humains comme le VIH mais rendus inoffensifs.
- Non intégratifs : le gène thérapeutique demeure dans la cellule sans s’intégrer au génome de l’hôte. Quand il s’agit de faire pénétrer un transgène dans des cellules qui ne se divisent plus (cellules post-mitotiques), les vecteurs non intégratifs sont privilégiés car ils sont considérés comme plus sûrs in vivo. Avec ces vecteurs, le gène thérapeutique reste dans la cellule de l’hôte, mais sans s’insérer dans son génome. Il s’exprime pendant la durée de vie de la cellule et disparaît avec la mort de celle-ci. Vecteur viral AAV (en vert) au niveau de la barrière hémato-rétinienne. Leur développement a fortement augmenté au cours de ces quinze dernières années pour en faire un des vecteurs les plus utilisés pour un transfert de gène in vivo dans le traitement des maladies monogéniques.
En parallèle, la mise au point de vecteurs non viraux et de techniques non virales pour la délivrance de gènes et de complexes nucléoprotéiques pour l’édition génomique se poursuit, afin de répondre à des besoins de sécurité et de facilité.
Médicaments de Thérapie Génique
Il existe deux sortes de médicaments de thérapie génique, avec des parcours distincts de développement et de réglementation pharmaceutique :
- les molécules simples, de type oligonucléotides, qui existent depuis une vingtaine d’années
- les produits biologiques innovants, bien plus récents
Les premiers oligonucléotides de thérapie génique ont été mis sur le marché dès 1998, mais peu d’entre eux se sont révélés efficaces pour traiter des maladies génétiques. Citons toutefois le Nusinersen (Spinraza) indiqué dans l’amyotrophie spinale et l’Eteplirsen contre la myopathie de Duchenne. Les médicaments biologiques de thérapie génique arrivent juste sur le marché. Ils ont permis d’obtenir des résultats positifs, parfois spectaculaires, dans différents types de cancer et contre des maladies rares en immunologie, hématologie, neurologie, myologie, infectiologie ou encore en ophtalmologie. Plusieurs sont aujourd’hui disponibles en Europe, Amérique et Asie.
Exemples de médicaments innovants de thérapie génique approuvés
- Gendicine : C’est le premier médicament de ce type qui a été mis sur le marché, en Chine, en 2003. Il s’agit d’un adénovirus exprimant le gène p53 (codant pour un suppresseur de tumeur), indiqué dans le traitement de cancers de la tête et du cou.
- Oncorine : Mis sur le marché en Chine, en 2005, il s’agit est un adénovirus oncolytique. Il est utilisé en combinaison avec une chimiothérapie pour le traitement de cancers nasopharyngés réfractaires.
- Glybera : C’est le premier médicament commercialisé en Europe, fin 2012, contre le déficit familial en lipoprotéine lipase. Il s’agit d’un vecteur adéno-associé. Il vient d’être retiré du marché faute de demande.
- Imlygic : Approuvé en 2015 aux Etats-Unis et en Europe, il est composé d’un virus oncolytique exprimant une protéine immunostimulante. Il est indiqué chez les adultes atteints de mélanome non résectable.
- Strimvelis : C’est le tout premier médicament combinant thérapie génique et cellulaire à avoir été autorisé au monde. Il a été approuvé en Europe en 2016. Indiqué dans l’ADA-SCID, il s’agit de cellules CD34+ autologues exprimant le gène ADA.
- Zalmoxis : Indiqué contre le rejet de greffe de moelle osseuse depuis 2016 en Europe, il repose sur la modification génétique de cellules T allogéniques avec un vecteur rétroviral.
- Kymriah et Yescarta : Approuvés en 2017 aux Etats-Unis, ils correspondent à des cellules T autologues génétiquement modifiées (CAR T cell) pour traiter des formes résistantes de lymphome.
L'Équipe INSERM et la Recherche en Oncologie Pédiatrique
L'Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) joue un rôle crucial dans l'avancement de la recherche en oncologie pédiatrique. Des équipes INSERM, en collaboration avec des hôpitaux et des universités, mènent des recherches fondamentales et cliniques pour mieux comprendre les cancers infantiles et développer de nouvelles thérapies.
Le Consortium CIRCLE
Le consortium CIRCLE va permettre la structuration de la recherche en oncologie pédiatrique sur les cancers des enfants sur les 3 sites partenaires : Toulouse, Bordeaux et Montpellier en regroupant les savoir-faire de cliniciens, chercheurs autour de 2 grands programmes de recherche intégrée avec l'objectif de répondre de manière synergique aux enjeux de la recherche tels que définis dans la nouvelle Stratégie Décennale de lutte contre le cancer (2021-2030).
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Le consortium CIRCLE est porté par le GCS Institut Universitaire du Cancer de Toulouse-Oncopole. Il fédère les forces vives de la recherche et des soins en cancérologie pédiatrique de Toulouse, Bordeaux et Montpellier et est dirigé par la Pr Marlène Pasquet, hématologue et oncologue pédiatrique à l'Hôpital des Enfants du CHU de Toulouse.
Objectifs de Recherche de Circle
CIRCLE repose sur des grands programmes de recherche qui visent à "tenter de dépasser les résistances aux traitements" et à "améliorer significativement la vie des enfants après cancer".
- Le programme de recherche intégré n°1 se concentre sur les mécanismes à l'origine de la résistance thérapeutique.
- Le programme de recherche intégré n°2 explore les toxicités des cancers pédiatriques et vise à améliorer la récupération après traitement chez les enfants ayant survécu à un cancer.
L'AP-HP et la prise en charge des cancers pédiatriques
A l’AP-HP, les cancers de l’enfant et de l’adolescent sont pris en charge dans les hôpitaux Armand-Trousseau AP-HP (service d’hématologie et d’oncologie pédiatrique du Pr Petit), Robert-Debré (service d’hémato-immunologie du Pr Dalle) et Saint-Louis AP-HP (Unité adolescents jeunes adultes AJA du Pr Boissel), en lien avec l’ensemble des services de pédiatrie de l’AP-HP. Ces trois services sont fortement impliqués dans les activités de la SFCE (Société Française de lutte contre les Cancers et les leucémies de l’Enfant et de l’adolescent), dont l’objectif est de promouvoir l’excellence dans le domaine des cancers de l’enfant et de l’adolescent, au côté de l’INCa et des acteurs associatifs.
L’AP-HP assure également la majorité des traitements chirurgicaux des patients pris en charge en Ile-de-France, quand cette étape est nécessaire, au sein de ses services de neurochirurgie (Necker-Enfants malades), de chirurgie viscérale (Armand-Trousseau, Bicêtre, Necker-Enfants malades et Robert-Debré), de chirurgie orthopédique (Armand-Trousseau, Necker-Enfants malades et Robert-Debré), d’ORL et de chirurgie maxillo-faciale (Necker-Enfants malades et Robert-Debré). Elle assure la totalité des prises en charge intensives en service de réanimation (Armand Trousseau, Bicêtre, Necker-Enfants malades et Robert-Debré). Elle assure également la préservation de la fertilité des jeunes patients quand les traitements le nécessitent.
Paris Kids Cancer
Paris Kids Cancer : un nouveau Centre Intégré de Recherche d'Excellence en Oncologie Pédiatrique pour lutter contre les cancers des enfants et des adolescents labellisé pour 5 ans par l’Institut national du cancer. L’AP-HP (Assistance Publique - Hôpitaux de Paris), Gustave Roussy et l’Institut Curie, ainsi que plusieurs universités (Paris Cité, Paris Saclay, PSL, Sorbonne Université), organismes de recherche et centres partenaires (Centre de Recherche des Cordeliers, Institut Imagine, CEA, Inserm, CNRS), et trois grandes associations de parents (l’association Imagine for Margo - Children without cancer, l’association Hubert Gouin - Enfance et cancer et l’association Laurette Fugain), s’associent pour porter des programmes de recherche intégrés ambitieux, faisant le lien entre la recherche fondamentale et la pratique clinique, afin de mettre au point des traitements innovants et guérir plus de jeunes patients.
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Axes de Recherche et Thématiques Clés
La recherche en hématologie et oncologie pédiatrique se concentre sur plusieurs axes majeurs :
- Comprendre les mécanismes de résistance aux traitements : Identifier les anomalies moléculaires et cellulaires qui rendent les cellules tumorales résistantes aux thérapies conventionnelles.
- Développer des thérapies ciblées : Concevoir des médicaments qui agissent spécifiquement sur les cellules cancéreuses, en épargnant les cellules saines.
- Améliorer l'immunothérapie : Renforcer la capacité du système immunitaire à reconnaître et à détruire les cellules tumorales.
- Réduire les effets secondaires des traitements : Mettre au point des protocoles de traitement moins toxiques pour les jeunes patients.
- Améliorer la qualité de vie des survivants : Offrir un suivi médical et psychosocial adapté aux besoins spécifiques des enfants et adolescents ayant survécu à un cancer.
Recherche sur les Rhabdomyosarcomes, les Ostéosarcomes et les Neuroblastomes
Des recherches sont actuellement menées sur les rhabdomyosarcomes, les ostéosarcomes et les neuroblastomes. La cartographie dynamique et exhaustive des voies de mort cellulaire est en cours de réalisation pour ces 3 cancers.
Recherche sur l'Hépatoblastome
Depuis 2012, le Dr Christophe Grosset étudie l’hépatoblastome, une tumeur du foie qui touche les très jeunes enfants. Avec l'appui de l'association Eva pour la vie, l’équipe a mis en place un nouveau modèle d’hépatoblastome dans l’embryon de poulet qui permet de tester l’efficacité de nouvelles molécules thérapeutiques (comme les microARNs) et de faciliter l’étude de ces tumeurs en laboratoire.
Recherche sur les Métastases Pulmonaires d'Ostéosarcome
L'équipe de recherche du Dr Alliana Schmid porte sur le traitement des métastases pulmonaires d'ostéosarcome, tumeur osseuse maligne la plus fréquente chez l’enfant et l’adolescent.
Recherche en Immuno-Oncologie
Les travaux récents en immuno-oncologie ont marqué un tournant majeur dans la compréhension des mécanismes de défense des tumeurs face au système immunitaire et ont mis en évidence les checkpoints immunitaires comme de nouvelles cibles thérapeutiques antitumorales potentielles.
Diagnostic et Traitements Actuels
Le diagnostic précoce et précis est essentiel pour une prise en charge efficace des cancers pédiatriques. Les hôpitaux de l'AP-HP possèdent des centres spécialisés pour les maladies rares (centres de références nationaux).
Traitements disponibles
- Chimiothérapie
- Radiothérapie
- Chirurgie
- Greffe de moelle de cellules souches hématopoïétiques
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