Introduction
L'hyperthyroïdie, une affection caractérisée par une production excessive d'hormones thyroïdiennes, affecte une part importante de la population. La grande majorité (90 à 95 %) des cas d'hyperthyroïdie est liée à trois affections principales : la maladie de Basedow (3/4 des malades), le goitre multinodulaire toxique et l'adénome toxique. Les études récentes sur le récepteur de la TSH, sa cascade de signalisation, la génétique de la maladie de Basedow ont apporté des données nouvelles sur la physiopathologie des hyperthyroïdies. Cette étude scientifique se penche sur les mécanismes moléculaires et génétiques impliqués dans ces pathologies, en mettant l'accent sur le rôle du récepteur de la TSH et l'effet potentiel de l'hCG (hormone chorionique gonadotrope humaine) de type TSH, en particulier pendant la grossesse.
La thyroïde : Fonctionnement et dysfonctionnement
La thyroïde, glande située dans la partie antérieure du cou, est responsable de la synthèse des hormones thyroïdiennes (T3 et T4) à partir de l'iode contenu dans l'alimentation. Cette synthèse est régulée par la TSH (hormone thyréostimulante), produite par l'hypophyse (N= 0,3 à 4,5 mUI/ L). Un dérèglement de la glande thyroïde peut entraîner une hypothyroïdie (baisse de la sécrétion hormonale) ou une hyperthyroïdie (excès de sécrétion). L'hypothyroïdie est un dérèglement de la glande thyroïde caractérisé par une baisse ou une absence de sécrétion des hormones thyroïdiennes.
Causes d'hyperthyroïdie
Plusieurs affections peuvent provoquer une hyperthyroïdie :
- Maladie de Basedow : Maladie auto-immune, cause la plus fréquente des hyperthyroïdies, due à une stimulation des récepteurs de la TSH. Survient souvent sur un terrain génétique prédisposé. S’associe aux signes généraux, un goitre de grosseur variable, des manifestations oculaires (myosite, rétraction palpébrale, asynergie, larmoiement, picotements, photophobie, exophtalmie) et un myxœdème des membres inférieurs.
- Goitre multinodulaire toxique
- Adénome toxique : Mutation du récepteur de la TSH avec nodule unique.
- Thyroïdite de Hashimoto : Maladie auto-immune qui provoque la destruction de la glande thyroïde. Elle se caractérise par la présence d’un goitre associée aux signes cliniques précédemment cités. Responsable dans la phase de début d’une hyperthyroïdie.
- Thyroïdite du post-partum : Maladie auto-immune se manifestant dans les semaines suivant l’accouchement caractérisée par une hyperthyroïdie transitoire suivie d’une hypothyroïdie.
- Causes iatrogènes : Produits de contraste iodés, certains médicaments (Amiodarone, Interféron), prise d’hormones thyroïdiennes.
- Thyroïdite subaiguë de De Quervain : Origine virale, se traduit par un état inflammatoire dans un contexte de grippe, goitre dur et douloureux, augmentation importante de la VS et de la CRP. Phase d’hyperthyroïdie suivie d’une phase d’hypothyroïdie évoluant le plus souvent vers la guérison en 2 ou 3 mois.
- Thyrotoxicose gestationnelle transitoire : Apparaît dans le premier trimestre de grossesse sous l’effet de l’hCG et caractérisée par une nervosité excessive, une tachycardie, absence de prise de poids, parfois hyperemesis gravidarum.
Rôle du récepteur de la TSH
Le récepteur de la TSH joue un rôle central dans la régulation de la fonction thyroïdienne. Après le clonage du récepteur de la TSH des progrès importants ont été accomplis dans la compréhension de la physiopathologie des hyperthyroïdies. Il s'agit d'une protéine membranaire située à la surface des cellules thyroïdiennes. La liaison de la TSH à son récepteur déclenche une cascade de signalisation intracellulaire qui stimule la production et la libération des hormones thyroïdiennes.
Auto-anticorps et récepteur de la TSH
Dans la maladie de Basedow, des auto-anticorps se lient au récepteur de la TSH et miment l'action de la TSH, entraînant une stimulation excessive de la thyroïde. Dès que la nature auto-immune de la maladie de Basedow fut établie divers auteurs se sont efforcés de mettre au point des tests utilisables en clinique permettant la mesure de la concentration d’auto anticorps antirécepteur de la TSH. Deux méthodes ont été utilisées : compétition par les auto anticorps envers la liaison de l’hormone marquée à des membranes thyroïdiennes de porc, stimulation (anticorps stimulants) ou inhibition (anticorps bloquants) de la synthèse d’AMP cyclique par des cellules thyroïdiennes. Cependant ces méthodes se sont révélées médiocrement corrélées avec les données cliniques.
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Après le clonage du récepteur humain de la TSH, il fut espéré que des méthodes spécifiques, sensibles et robustes pourraient être mises au point et servir à suivre l’évolution de la maladie de Basedow et sa réponse au traitement. Cet espoir fut déçu et les seules améliorations obtenues jusqu’ici ont consisté dans le remplacement des récepteurs animaux par des récepteurs humains sans que cela change fondamentalement l’intérêt clinique du dosage. analyse de mutants de délétion et préparation de chimères entre le récepteur de la LH et le récepteur de la TSH (différents domaines du récepteur de la TSH étant remplacés par les régions correspondantes du récepteur de la LH sur lequel les auto anticorps n’ont aucun effet). En conclusion de ces études, il fut établi que les anticorps stimulants reconnaissent de larges fragments de la région N-terminale de l’ectodomaine du récepteur. Les anticorps bloquants reconnaissent plutôt la région C terminale de l’ectodomaine. La liaison de l’hormone ferait intervenir de nombreux acides aminés disséminés tout au long de l’ectodomaine.
Toutes les tentatives pour obtenir des anticorps monoclonaux stimulants par la simple immunisation de souris avec le récepteur recombinant se sont avérées infructueuses. Trois méthodes ont jusqu’ici permis d’obtenir chez la souris une hyperthyroïdie auto-immune. La première a consisté dans l’immunisation avec l’ADN complémentaire du messager du récepteur de la TSH. La seconde a utilisé une immunisation avec des fibroblastes coexprimant le récepteur et un antigène de classe II du complexe majeur d’histocompatibilité. Plus récemment l’hyperthyroïdie a été obtenue à la suite de co-injections de cellules B transfectées par le récepteur de la TSH, de récepteur et d’adjuvant.
Mutations du récepteur de la TSH
Des mutations portant sur le gène du récepteur de la TSH ainsi que sur le gène de la sous unité α de la protéine Gs ont été décrites dans de nombreux cas d’hyperthyroïdie non auto-immune. Le récepteur sauvage de la TSH a une faible activité constitutive (activité observée en l’absence de l’hormone). Des récepteurs mutés ont été décrits dans lesquels cette activité est augmentée dans des proportions telles qu’elle détermine l’installation d’une hyperthyroïdie. La majeure partie de ces mutations est retrouvée dans le 10e et dernier exon du gène du récepteur (Une base de données répertoriant ces mutations est disponible sur Internet).
Il s’agit d’un phénotype dominant, la mutation de la moitié des molécules du récepteur suffisant pour provoquer l’état pathologique. Lorsque la mutation porte sur la lignée germinale elle peut être familiale ou survenir de façon sporadique. Dans le premier cas elle est à l’origine d’une hyperthyroïdie familiale non auto-immune. La transmission est dominante et autosomique. L’hyperthyroïdie survient à un âge variable parmi les membres de la même famille. Cette affection se distingue de la maladie de Basedow par l’absence de signes cliniques ou biologiques d’auto-immunité. Cependant l’absence de spécificité et de sensibilité des dosages de l’auto anticorps peut rendre le diagnostic difficile. Une association a été décrite avec le prolapsus de la valve mitrale. Le récepteur de la TSH est présent dans le cœur et son activation favoriserait la survenue du prolapsus mais uniquement chez les sujets qui y seraient génétiquement prédisposés. Les néomutations germinales sporadiques sont responsables de cas d’hyperthyroïdie néonatale. Les nouveau-nés sont petits pour leur âge gestationnel, ont un goitre et une hyperthyroïdie très intense. Des signes oculaires (rétraction palpébrale et même protrusion oculaire) ont été observés dans certains cas. Il est nécessaire de distinguer ces hyperthyroïdies néonatales de celles liées à une maladie de Basedow de la mère. En effet les anticorps stimulants qui ont traversé le placenta et stimulé la thyroïde fœtale vont être éliminés en quelques semaines (leur demi-vie est de 2 à 3 semaines).
Les mutations activatrices du gène du récepteur de la TSH ainsi que les mutations activatrices de la protéine Gsα sont à l’origine d’un certain nombre d’adénomes toxiques. En effet le contrôle de la prolifération des cellules thyroïdiennes est en grande partie assuré par la voie de l’adénylate cyclase. Les mutations constitutives du récepteur de la TSH ou de la protéine Gsα aboutissent à l’activation permanente de cette voie. Les cellules thyroïdiennes ainsi stimulées ont un avantage sélectif et prolifèrent plus vite que le reste de la glande. Une tumeur se forme dont la sécrétion hormonale finit par freiner la sécrétion de la TSH et donc par inhiber l’hormonosynthèse dans le reste de la glande. La mutation du gène du récepteur est retrouvée au niveau de l’ADN de l’adénome. Deux localisations de mutations activatrices de Gsα ont été décrites : remplacement de l’arginine 201 par une cystéine ou une histidine et remplacement de la glutamine 227 par une arginine ou une leucine. Ces deux résidus sont impliqués dans la liaison du GDP et du GTP par la protéine Gsα. Leur mutation inhibe l’activité GTPasique intrinsèque et bloque donc la protéine dans sa forme active qui est celle liant le GTP.
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HCG et hyperthyroïdie gestationnelle transitoire
Pendant le premier trimestre de la grossesse, les taux d'hCG sont très élevés. L’hCG peut avoir un effet stimulant sur la thyroïde en raison de sa similarité structurelle avec la TSH. Au cours du 1er tri: hyperthyroidie gestationnelle non auto immune liée aux taux énormes de Béta HCG = effet TSH like responsable d’une hyperthyroïdie fonctionnelle. Cet effet peut entraîner une hyperthyroïdie gestationnelle transitoire, caractérisée par une nervosité excessive, une tachycardie, une absence de prise de poids et parfois des vomissements excessifs (hyperemesis gravidarum).
Diagnostic et surveillance pendant la grossesse
Pour une hypoth. déjà connue : viser une TSH < 2 ( le dosage de T4 ne sert quasiment à rien car il existe une augmentation des protéines porteuses des hormones Th. Si hypo sub-clinique (TSH à 3 ou 4 voire un peu au-dessus). Il est crucial de surveiller la fonction thyroïdienne pendant la grossesse, en particulier chez les femmes ayant des antécédents de troubles thyroïdiens. Les dosages à faire 1x/mois durant 1er et 2è trim. puis une fois durant 3è trim.
- Maladie deBasedow : c’est une URGENCE , les TRAK seront positifs.
Génétique de la maladie de Basedow
La majorité des cas de maladie de Basedow survient de façon sporadique. Cependant on retrouve de 10 à 20 % de cas familiaux. L’interprétation de cette observation était incertaine, les sujets atteints pouvant partager le même terrain génétique ou être exposés au même environnement. L’étude des jumeaux a permis de lever cette ambiguïté. D’autres travaux ont montré des taux de concordance variant entre 3 et 9 % chez les dizygotes et entre 30 et 60 % chez les monozygotes.
Comme pour toutes les maladies d’origine génétique, la recherche des gènes impliqués a suivi deux voies : d’une part l’analyse de gènes candidats, d’autre part la recherche de localisations sur génome entier. Étant donné le caractère auto-immun de la maladie de Basedow les gènes jouant un rôle dans la régulation immunitaire ont été initialement étudiés. Après de nombreuses controverses portant sur l’implication des gènes des chaînes lourdes des Ig, du récepteur des cellules T, de l’antagoniste du récepteur de l’interleukine 1, et du TNF-β, un consensus s’est établi pour retenir finalement l’implication du système HLA et du gène CTLA-4 (cytotoxic lymphocyte-associated esterase). En effet la fréquence de HLA-DR est de 56 % 3 chez les sujets d’origine caucasienne atteints de la maladie de Basedow, alors qu’elle n’est que de 26 % dans la population caucasienne générale. L’augmentation du risque est d’environ 3,7 fois. Cependant ce résultat n’est pas observé chez d’autres ethnies. Par exemple, dans la population japonaise, c’est HLA-B35 qui est associé à la maladie de Basedow.
Il faut noter que l’effet prédisposant de HLA-DR n’a pu 3 être démontré que par des études d’association. En revanche, les études de liaison ont été négatives suggérant que ce gène ne joue pas un rôle majeur dans le détermi- nisme génétique de la maladie de Basedow. Une estimation de moins de 5 % de la susceptibilité à la maladie de Basedow a été proposée. Le polymorphisme du gène CTLA-4 associé à la maladie de Basedow consiste en un échange Thr/Ala au niveau du codon 17. Les gènes à expression thyroïdienne ont été étudiés plus récemment. Le clonage du gène du récepteur de la TSH a permis d’observer une variation allélique au niveau du codon 52 du récepteur changeant une proline en thréonine. Quelques études initiales suggérèrent que cet allèle pouvait jouer un rôle dans la survenue ou dans la gravité de la maladie de Basedow. Cependant des études ultérieures ne permirent pas de confirmer cette observation.
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Études génétiques et récepteur de la TSH
Pour apprécier d’une façon plus globale l’implication du gène du récepteur nous avons analysé une cohorte de cas familiaux de maladie de Basedow d’origine galloise et anglaise. Ces familles comportaient 223 membres, dont 44 sujets porteurs de la maladie. L’analyse de liaison démontra ( lod score = - 4,53) que le gène du récepteur de la TSH ne jouait pas de rôle détectable dans la transmission familiale de la maladie. Une analyse de ce type ne permet cependant pas d’éliminer l’éventualité d’un effet indirect. Ainsi la maturation du récepteur de la TSH comporte une coupure au niveau du domaine extracellulaire et un relargage de celui-ci. Ce relargage pourrait jouer un rôle dans la réaction auto-immune.
Les études sur génome entier n’en sont qu’à leur début. Des résultats préliminaires indiquent l’existence de loci favorisant la survenue de la maladie sur les chromosomes 14q31 (proche du gène du récepteur de la TSH), 20q11.2 et Xq 21-23 q 22. Le lien entre cette dernière localisation et la prédominance féminine de la maladie de Basedow a été évoqué. Une liaison a aussi été observée entre le locus 18q21 et la maladie de Basedow, ainsi qu’avec le diabète de type I, la polyarthrite rhumatoïde et le lupus érythémateux disséminé. Le gène en cause jouerait donc un rôle dans les mécanismes généraux d’auto-immunité.
Purification du récepteur de la TSH et auto-anticorps
Nous avons pu purifier par immunoaffinité du récepteur humain de la TSH sous sa forme native et en relativement grande quantité. À partir de cette préparation nous avons pu mettre au point un test ELISA pour mesurer la concentration d’auto anticorps plasmatiques. Un tel test mesure l’ensemble des populations d’anticorps : anticorps stimulants ou bloquants mais aussi anticorps neutres. Ces derniers n’étaient pris en compte par aucune des techniques antérieurement utilisées.
Dans un premier temps nous avons utilisé cette méthode pour étudier les caractéristiques des auto anticorps. Nous avons ainsi montré que les anticorps reconnaissaient uniquement des épitopes conformationnels (absence de réaction avec les récepteurs synthétisés chez E. Coli ). Tous les anticorps reconnaissaient le squelette polypeptidique et non les résidus glucidiques. En effet, ils réagissaient aussi bien avec le récepteur déglycosylé qu’avec le récepteur natif. Enfin les anticorps étaient dans tous les cas des IgG et reconnaissaient uniquement l’ectodomaine du récepteur. Nous avons mesuré le taux d’anticorps dans une population de sujets porteurs d’une maladie de Basedow récemment diagnostiquée et non encore traitée, ainsi que chez des témoins dépourvus de pathologie thyroïdienne. Les auto anticorps furent détectés chez 45 des 48 sujets présentant une maladie de Basedow. De façon surprenante ils furent également détectés chez 26 des 47 sujets normaux. Les caractéristiques des anticorps étaient identiques dans les deux groupes. La stimulation de la synthèse d’AMP cyclique dans des cellules 293 exprimant de façon permanente le récepteur humain de la TSH a permis de mesurer les anticorps stimulants.
Nos observations plaident donc contre l’hypothèse selon laquelle la maladie de Basedow est due à l’apparition d’anticorps antirécepteur de la TSH n’existant pas chez les sujets normaux. En fait les anticorps antirécepteur de la TSH peuvent exister chez les sujets normaux, quelquefois à des concentrations plus élevées que chez les patients souffrant d’une maladie de Basedow. Ce qui distingue ces derniers des sujets euthyroïdiens est l’existence de population(s) d’anticorps dirigées contre certaines régions du récepteur qui sont impliquées dans son activation. Il est à signaler que la présence de récepteur fonctionnel de la TSH a été démontrée dans le tissu adipeux conjonctif rétro orbitaire expliquant peut-être l’exophtalmie basedowienne.
Homologie des récepteurs TSH, LH et FSH
Un autre point qui reste encore obscur est la raison pour laquelle il existe des maladies auto-immunes du récepteur de la TSH mais non des récepteurs de la LH ou de la FSH. Or ces trois récepteurs ont des structures très proches et présentent une importante homologie de séquence. La première sous-unité correspond au domaine extracellulaire, la seconde au domaine transmembranaire et intracellulaire.
Iode et sélénium : micronutriments essentiels
L’ion iode est absorbé par l’intestin sous forme d’iodure, il circule par voie sanguine pour être capté à 30% dans les cellules thyroïdiennes. Par ailleurs, il existe une interaction très étroite entre le métabolisme du sélénium et celui de l’iode. Le sélénium se trouve en quantité importante dans les produits de la mer, les abats, la viande et les oléagineux, lentilles et asperge. Une alimentation équilibrée doit permettre de couvrir les besoins de l’organisme en cet oligo-élément.
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