L’encéphalopathie anoxo-ischémique (EAI) périnatale, consécutive à une asphyxie périnatale, représente une pathologie néonatale rare mais grave, impliquée dans des décès et des séquelles neurodéveloppementales significatives. Cet article examine les causes, les conséquences et les approches thérapeutiques, notamment l'hypothermie thérapeutique, en mettant en lumière les défis persistants et les perspectives d'amélioration de la prise en charge.
Introduction
L'encéphalopathie anoxo-ischémique néonatale est une complication majeure de la période périnatale, pouvant entraîner des séquelles neurodéveloppementales permanentes telles que la paralysie cérébrale, des troubles cognitifs, des troubles neurocomportementaux et l'épilepsie. L'anoxie cérébrale néonatale, une privation ou diminution de l'approvisionnement en oxygène chez les nouveau-nés, peut entraîner des lésions neurologiques irréparables et une encéphalopathie hypoxique-ischémique. Touchant entre 3 et 9 nouveau-nés sur 1000, cette pathologie survient principalement lors de l'accouchement, bien qu'elle puisse se produire durant la grossesse.
Définition et Incidence
L'anoxo-ischémie périnatale est définie, selon l'Académie américaine de pédiatrie, par une insuffisance des échanges gazeux à proximité de l'accouchement, responsable d'une acidose métabolique avec un score d'Apgar bas à 5 minutes, une atteinte neurologique et multi-systémique secondaire. Plus souvent, dans la littérature, elle est définie par un pH bas inférieur à 7, d'un score d'Apgar < à 3 à 5 minutes ou l'association d'un pH bas inférieur à 7 et un score d'Apgar < à 3 à 5 minutes et des anomalies du rythme cardiaque fœtal au monitorage. L'EAI survient avec une fréquence de 1/1000 naissances vivantes en France et concerne les nouveau-nés mis au monde à terme et/ou proche du terme. Environ 20% des enfants présentant une EAI de gravité moyenne à sévère décèdent en période néonatale et 20 à 50% vont présenter des troubles importants du neurodéveloppement durant l'enfance.
Causes de l'Anoxie Cérébrale Néonatale
Dans la plupart des cas, l’anoxie cérébrale a lieu pendant le processus de l’accouchement. Néanmoins, dans certains cas, l’asphyxie ou la privation partielle d’oxygène se produit déjà durant la grossesse. Parmi les principales causes, il faut citer des complications liées au cordon ombilical. On rencontre le prolapsus ombilical, lorsque le cordon sort du vagin avant l’enfant, ce qui peut conduire à une réduction de l’approvisionnement en oxygène. De même, des nœuds peuvent se former dans le cordon ou ce dernier peut s’enrouler autour du cou du fœtus. Là encore, il y a un risque aigu d’anoxie cérébrale néonatale. Dans tous les cas, la privation en oxygène conduit à un important stress fœtal. Parfois, ce stress entraîne l’expulsion du méconium durant l’accouchement. Cette matière fécale produite dans l’intestin du nourrisson peut entraîner une hypoxie ou la favoriser. La pathologie peut aussi être liée à la prématurité, qui se caractérise par l’immaturité pulmonaire. On rencontre aussi des cas d’anoxie cérébrale du nourrisson liés aux substances d’anesthésie, en particulier dans le cas d’une césarienne sous anesthésie générale.
Symptômes de l'Encéphalopathie Anoxo-Ischémique
En raison du manque d’approvisionnement en oxygène, les échanges gazeux pulmonaires sont perturbés. L’apport en oxygène diminue dans les organes. Le plus touché est généralement le cerveau, ce qui peut entraîner une encéphalopathie hypoxique-ischémique et une acidose tissulaire intracérébrale. Parmi les principaux symptômes de l’anoxie cérébrale figure l’apnée primaire : le nouveau-né devient bleu. L’équipe médicale doit être attentive à ce symptôme lors de l’accouchement et réagir rapidement. Une réanimation cardio-pulmonaire est indispensable. Le même type d’intervention s’impose lors d’une apnée secondaire, avec blocage de la musculature des centres respiratoires. On rencontre aussi une bradycardie, avec baisse du rythme cardiaque, voire un arrêt du système cardio-vasculaire et du système respiratoire, conduisant au décès si les mesures de réanimation sont inefficaces ou trop tardives. La médecine a défini des critères très stricts de diagnostic de l’anoxie cérébrale. Pour déterminer la gravité de l’encéphalopathie anoxo-ischémique, on utilise en particulier le score de Sarnat destiné à l’évaluation neurologique du nouveau-né. Le score de Thompson est également employé. L’équipe médicale évalue le niveau de conscience et d’activité, la posture, le tonus et les réflexes. Les symptômes d’anoxie cérébrale dans les heures qui suivent la naissance peuvent recouvrir des situations d'hyperexcitabilité du nourrisson ou à l’inverse, la léthargie, une hypotonie musculaire, ou l’absence de réflexes primitifs.
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Séquelles de l'Anoxie Cérébrale
Les séquelles d’une anoxie cérébrale néonatale peuvent être graves. La nécrose neuronale liée à l’anoxie cérébrale néonatale entraîne un retard du développement mental et des convulsions. Des troubles moteurs peuvent se produire, en raison des lésions cérébrales et de la nécrose de la substance grise corticale, au niveau du cortex moteur. La mise en œuvre d’une physiothérapie de longue durée vise à réduire les troubles moteurs, en stimulant de manière précoce les capacités motrices de l’enfant. Il faut savoir que les séquelles d’anoxie cérébrale peuvent aller jusqu’à une tétraplégie spastique, dans les cas les plus graves. Mais l’enfant victime d’une anoxie cérébrale néonatale peut aussi souffrir d’autres séquelles, comme des problèmes cardiaques ou une atteinte rénale. De manière générale, les séquelles d’anoxie cérébrale dépendent de la gravité de la privation d’oxygène.
Neuroprotection par Hypothermie Thérapeutique
La neuroprotection par hypothermie thérapeutique s’est développée ces dernières années à l’échelle nationale avec l’objectif d’améliorer le pronostic et le devenir à long terme des nouveau-nés concernés. L’hypothermie thérapeutique cible les encéphalopathies modérées à sévères, doit être débutée le plus précocement possible et maintenue 72 heures à une température centrale de 33.5±0.5°C.
Impact de l'Hypothermie Thérapeutique : Étude de Cas
Une étude de cohorte observationnelle de type avant/après a été menée de janvier 2006 à décembre 2015 au CHU de Saint-Étienne pour évaluer l’impact de l’hypothermie thérapeutique. L'étude comparait une période avant l'introduction de l'hypothermie thérapeutique (janvier 2006 à février 2009) avec une période après (mars 2009 à décembre 2015). La méthode de refroidissement contrôlée (Criticool) a été utilisée à partir d’août 2013. Les données périnatales et néonatales clinico-biologiques, les données EEG et IRM ainsi que les données de suivi ont été recueillies et analysées rétrospectivement. Le critère principal clinique était la survie sans séquelle à la fin du suivi. 77 nouveau-nés ont été inclus dans la cohorte, 32 dans le Groupe sans hypothermie et 45 dans le Groupe avec hypothermie. Le groupe sans hypothermie comprenait 7 nouveau-nés contre-indiqués à l’hypothermie thérapeutique. Les taux respectifs d’encéphalopathie anoxo-ischémique modérées et sévères dans la cohorte étaient 59.7 % et 40.3 %. Toutes les IRM du groupe sans hypothermie présentaient des lésions anoxo-ischémiques alors qu’aucune anomalie n’était retrouvée pour 41.5 % des IRM du groupe avec hypothermie. 45.4 % des nouveau-nés de la cohorte sont décédés à l’issue de l’hospitalisation. Les procédures de limitation et/ou arrêt des thérapeutiques actives étaient plus fréquentes dans le groupe sans hypothermie. Le recul médian pour les deux groupes confondus est de 24 mois. La survie sans séquelle à la fin du suivi est plus longue dans le groupe avec hypothermie. La survie sans séquelle à l’âge de 5 ans est de 20 % dans le groupe sans hypothermie et 49 % dans le groupe avec hypothermie. L’hypothermie thérapeutique prolonge la survie sans séquelle des nouveau-nés à terme ayant eu une encéphalopathie anoxo-ischémique modérée à sévère. La morbidité reste néanmoins marquée par des séquelles de type paralysies cérébrales et troubles des apprentissages.
Hypothermie et Résultats à Long Terme : Étude Nord-Américaine
Plusieurs centres nord-américains ont participé à une étude initiale entre 2000 et 2003 avec inclusion avant la sixième heure de vie des nouveau-nés de plus de 35 SA avec une encéphalopathie anoxo-ischémique modérée ou sévère. Les enfants ont été randomisés soit dans le groupe hypothermie à 33,5 °C pendant 72 h, soit dans un groupe de soins de réanimation habituels (groupe contrôle). L’objectif primaire était d’évaluer le taux combiné de décès ou de patients présentant un QI < 70 entre 6 et 7 ans dans les deux groupes. Deux cent huit enfants avec une encéphalopathie anoxo-ischémique modérée ou sévère ont été randomisés dans le groupe hypothermie (n = 102) ou contrôle (n = 106). L’âge moyen du suivi était de 6,7 ans et 6,8 ans respectivement dans les groupes hypothermie et contrôle. Les données concernant l’objectif primaire étaient disponibles pour 97 enfants dans le groupe hypothermie et 93 dans le groupe contrôle. Un décès ou un QI < 70 à l’âge de 6/7 ans était retrouvé chez 46 patients (47 %) dans le groupe hypothermie et chez 58 (62 %) dans le groupe contrôle (p = 0,06). Vingt-sept enfants sont morts dans le groupe hypothermie contre 41 dans le groupe contrôle. Sur les 122 survivants, 27 % et 33 % avaient un QI < 70 respectivement dans le groupe hypothermie et contrôle. Le QI était respectivement de 82 et 75 selon les groupes (p = 0,22).
Physiopathologie de l'Encéphalopathie Anoxo-Ischémique
La physio-pathologie de l'encéphalopathie néonatale précoce dite « anoxo-ischémique » est importante à connaître pour envisager des traitements neuroprotecteurs. Cependant elle reste mal connue même si les expérimentation animales nous ont permis de proposer des modèles précisant les mécanismes de survenue des lésions. L'observation clinique montre que chez le nouveau-né à terme, à la différence du nouveau-né prématuré, les régions les plus sensibles à une agression telle qu'une anoxo-ischémie sont les noyaux gris centraux, le cortex et la substance blanche sous-corticale. La chaîne d'événements délétères supposée intervenir dans la constitution des lésions anoxo-ischémiques est décrite à partir des expérimentations chez l'animal et des études in vitro. Les mécanismes neurobiologiques aboutissant à la mort des cellules neurales font intervenir la production des radicaux libres, la libération des cytokines proinflammatoires et l'excès de glutamate extra-cellulaire (principal neurotransmetteur excitateur du système nerveux central). Sous l'effet de l'accumulation de ce dernier, le récepteur N-méthyl-D-aspartate lié à un canal calcique est anormalement stimulé et le calcium s'accumule dans le cytosol déclenchant une cascade excitotoxique avec production d'oxyde nitrique, de radicaux libres, peroxydation des lipides membranaires, dysfonctionnement mitochondrial , stimulation des gènes de l'apoptose et fragmentation de l'ADN, aboutissant à la mort cellulaire.
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Autres Approches Thérapeutiques et Recherches
La difficulté à trouver des agents thérapeutiques utilisables pour des essais cliniques chez le nouveau-né à terme. divers modèles animaux d'hypoxo-ischémie cérébrale ou d'excitotoxicité pour lutter contre la survenue des lésions cérébrales. Les molécules utilisées ou utilisables en pathologie humaine et les stratégies thérapeutiques qui font ou qui pourraient faire l'objet d'essais cliniques sont donc finalement peu nombreuses. Le sulfate de magnésium a été proposé et utilisé chez le nouveau-né asphyxié pour ses effets potentiels sur la stabilisation des membranes, ses effets sur la diminution des taux de radicaux libres et de cytokines proinflammatoires et ses effets antagonistes du récepteur NMDA au glutamate. Mais aux doses utilisées chez le nouveau-né à terme après la naissance (400 mg/kg de MgSO4), des troubles hémodynamiques sont survenus en interdisant l'utilisation dans cette indication. De toute façon chez l'animal son effet protecteur est essentiellement net à une phase du développement cérébral compatible avec celle d'un cerveau d'enfant né prématuré mais non à terme. L'effet neuroprotecteur potentiel du phénobarbital est attribué à une diminution du métabolisme énergétique cérébral, une plus grande préservation des stocks en ATP et une diminution des la réponse excitotoxique au glutamate. Une étude clinique récente lui donne un regain d'intérêt en montrant que de fortes doses de 40 mg/kg ont un effet bénéfique sur le devenir à 3 ans des enfants ayant une encéphalopathie néonatale. Les glucorticoïdes fluorés sont largement utilisés en pathologie humaine. La bétaméthasone administrée en anténatal à une mère en menace d'accouchement prématuré semble diminuer le risque de leucomalacie périventriculaire. Ces faits additionnés aux expérimentations animales montrant un effet protecteur de la dexaméthasone dans des modèles d'hypoxo-ischémie comparables aux acidents vasculaires cérébraux du nouveau-né à terme, laissent penser que, si l'on disposait de marqueurs fiables du stress fœtal témoins spécifiques d'une encéphalopathie à la naissance, l'on pourrait proposer un traitement précoce par un corticoïde à des enfants en situation de détresse. C'est un inhibiteur de la xanthine oxydase et un antioxydant. Il a été utilisé récemment dans une étude pilote portant sur 22 nouveau-nés à terme ayant une encéphalopathie néonatale. Un bénéfice a été observé sur le taux des radicaux libres, le débit sanguin cérébral et l'activité électrique cérébrale. Ces molécules anti-oxydantes ont été largement utilisées chez le prématuré comme chez le nouveau-né à terme dans d'autres indications. Elles pourraient être proposées pour diminuer la réaction microgliale délétère observée en cas d'anoxie. L'administration de plusieurs molécules agissant en synergie en différents points de la cascade excitotoxique dans des essais cliniques multicentriques serait probablement une alternative très intéressante. Chez le rongeur ou le mouton, une hypothermie modérée (33 à 35°C) précoce permet de diminuer de 25 à 80 % l'extension des lésions cérébrales après une hypoxo-ischémie. Son effet protecteur serait lié à une diminution de la libération d'acides aminés excitateurs, une diminution de la synthèse d'oxyde nitrique et une diminution de la consommation énergétique cérébrale. Débutée après l'apparition des convulsions, elle n'a plus d'effet protecteur. Une étude chez le nouveau-né humain anoxique a montré qu'elle était dénuée d'effets secondaires morbides. Un essai européen est en cours pour démontrer son efficacité chez l'humain. En salle de naissance, l'utilisation contrôlée et plus parcimonieuse de l'oxygène dans la réanimation du nouveau-né à terme pourrait être théoriquement importante pour limiter le stress oxydatif. Mais des études cliniques n'ont pas montré la supériorité de la réanimation en air par rapport à la réanimation en oxygène pur. Son intérêt est controversé. Elle a des effets délétères chez l'adulte. Mais elle pourrait avoir des effets protecteurs chez le nouveau-né. Le maintien d'une glycémie normale chez le nouveau-né en détresse semble être un compromis raisonnable pour le moment. Les expérimentations animales semblent montrer les effets aggravants d'une hypocapnie sur l'extension des lésions cérébrales chez l'animal. Il est lui aussi controversé. Chez l'homme, les études cliniques et épidémiologiques ont été incapables de montrer que les crises épileptiques pouvaient elle-même être un facteur aggravant des lésions cérébrales. Le pronostic immédiat est directement lié aux anomalies de l'EEG et à leur évolution, à la cause sous-jacente et à l'âge gestationnel de l'enfant. Une amélioration du pronostic à long terme est possible dans certaines études utilisant notamment du phénobarbital à fortes doses (40 mg/kg) . La limitation des stress douloureux et un usage raisonné de certains agents thérapeutiques paraît nécessaire quand on analyse certaines études animales. Notamment la caféine a une action épileptogénétique chez le rat anoxié. Les bisulfites, trouvés dans certaines molécules comme la dopamine ou la dexaméthasone sont neurotoxiques.
L'Expertise Médicale et les Implications Médico-Légales
L'encéphalopathie anoxo-ischémique est la réclamation la plus courante pour « blessure à la naissance », alléguant généralement que l'asphyxie intra-partum est à l'origine des séquelles neurodéveloppementales à long terme. Le rôle de l'expert pédiatre est de reconstituer l'histoire fœtale et néonatale et de mettre en évidence un lien, ou non, entre l'évènement d'hypoxie-ischémie et le handicap, avec la connaissance a posteriori du dossier médical. Il doit donc connaître les marqueurs cliniques, biologiques et électroencéphalographiques pour établir un diagnostic étiologique d'hypoxo-ischémie en éliminant les autres causes, déterminer le moment de survenue, établir un lien de causalité avec l'état clinique de l'enfant et faire émerger ou non des responsabilités.
Indemnisations en Cas de Séquelles d'Anoxie Cérébrale
L’enfant est désiré, tant attendu. Pour les parents, l’accouchement peut parfois tourner au cauchemar lorsque le rêve se brise. Les erreurs médicales sont rares, mais elles se produisent néanmoins. Qu’il s’agisse du décès d’un nouveau-né ou d’un enfant atteint d’un handicap, la réponse juridique doit être adaptée, et surtout rapide. Les parents ont besoin d’un accompagnement professionnel, de manière à surmonter les obstacles et à obtenir l’indemnisation du handicap. L’une des principales difficultés réside dans les critères juridiques complexes qui s’appliquent à l’appréciation du lien de causalité. Ainsi, l’indemnisation des séquelles de l’anoxie cérébrale néonatale nécessite une expertise. Celle-ci porte sur la nature du dommage physique et sur la prise en charge médicale du nouveau-né. L’expertise se penche en particulier sur les choix du gynécologue obstétricien et de la sage-femme. L’organisation de la maternité peut aussi être mise en cause en cas d’anoxie cérébrale. Il peut y avoir un retard dans le recours au médecin, un retard dans l’arrivée de l’anesthésiste pour une césarienne, un diagnostic trop tardif du stress foetal, etc. Pour obtenir une indemnisation du handicap, il est nécessaire de prouver, sur la base de critères médicaux et légaux, l’imputabilité du dommage physique aux choix des praticiens. En d’autres termes, il faut démontrer l’erreur d’obstétrique. La jurisprudence en ce domaine est particulièrement vaste, en raison de la difficulté d’établir le lien de causalité.
Paralysie Cérébrale et Asphyxie Périnatale : Une Relation Complexe
L'anoxo-ischémie sévère per-partum est l'une des causes souvent suspectée à l'origine d'une paralysie cérébrale séquellaire (« cerebral palsy ») (PC) chez l'enfant. En fait elle n'en est probablement responsable que dans 15 % des cas. Les facteurs de risque à l'origine des handicaps neuro-psychiques secondaires à des lésions cérébrales acquises sont multiples, mais souvent non identifiés des agressions inflammatoires ou infectieuses : La fièvre perpartum est un facteur de risque de PC identifié dans l'étude de Grether et Grether. Des taux fréquemment élevés à la naissance de cytokines pro-inflammatoires ou de facteurs pro-coagulants sont trouvés chez les enfants qui auront une PC ultérieurement.
Critères d'Établissement d'un Lien Causal
Lorsqu’un enfant est atteint de PC, il est fréquent d’avoir à réexaminer le dossier à l’occasion d’une plainte en recherche de responsabilité. Si un évènement potentiellement hypoxémiant est repéré, il est alors recommandé d’utiliser les critères de l’ACOG-AAP pour vérifier si cet évènement est suffisamment intense pour être susceptible d’être à l’origine de la PC. À l’exception du premier critère (événement sentinelle hypoxémiant) les quatre autres critères décrits (anomalie marquée du RCF, score d’Apgar I 3 à 5 min et au-delà, installation d’une défaillance multiviscérale dans les 72h, imagerie cérébrale précoce en faveur d’une atteinte aiguë non focalisée) ne sont pas, chacun pris isolément, spécifiques d’une asphyxie aiguë intra-partum. La présence des marqueurs intermédiaires que sont une acidose métabolique sévère et une encéphalopathie néonatale modérée ou sévère (lesquels sont très sensibles mais non spécifiques) est obligatoire pour retenir un lien causal. Finalement si l’asphyxie perpartum aiguë est rejetée, il devient alors très secondaire de s’intéresser au RCF, puisque ses anomalies (très fréquentes) ne peuvent pas être liées à une cause asphyxique entièrement responsable ou, au pire, d’intensité insuffisante pour pouvoir générer une PC.
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Défis de l'Expertise et Nécessité d'une Réforme
L’asphyxie perpartum est donc souvent suspectée en cas de PC, ce qui conduit à une plainte des parents d’un enfant atteint qui invoquent un retard de décision médicale lors de l’accouchement. C’est la qualité des soins, jugée par rapport aux recommandations professionnelles, qui tient souvent lieu d’argument péremptoire pour affirmer un lien de causalité avec le dommage cérébral observé. Ainsi une démarche expertale encore fréquemment relevée consiste à rechercher prioritairement une anomalie soit dans le déroulement du travail soit dans le RCF, et/ou un retard à la décision d’extraction fœtale en faisant l’hypothèse qu’elles sont à l’origine d’une PC via une asphyxie fœtale ; mais on néglige trop souvent l’étude objective des liens de causalité (= 4 critères essentiels). Il faut également reconnaître que cette démarche est souvent induite par le libellé de la mission établie par les magistrats qui inverse les priorités et pointe en premier lieu la recherche d’une mauvaise pratique. Il faut admettre que celle-ci est parfois bien réelle par référence aux recommandations professionnelles en vigueur à l’époque des faits, mais est-elle responsable de la PC ? Le problème réside dans le fait que la cause asphyxique perpartum est souvent retenue sans argumentation scientifiquement étayée et qu’un réexamen approfondi des dossiers litigieux retrouve dans la majorité des cas une cause bien antérieure à l’accouchement, et ceci en accord avec les données neuro-épidémiologiques. La crise qui se développe depuis plusieurs années dans l’obstétrique libérale est universelle. Le coût des primes d’assurance des obstétriciens est environ le décuple de celui des autres spécialités médicales, car les indemnités allouées aux enfants atteints de PC sont très élevées. En fait, la raison essentielle des plaintes envers les obstétriciens réside dans des évènements qui surviennent avant l’accouchement, véritables aléas de la vie, à l’origine du handicap physique et mental des enfants atteints de PC, situation qui n’a pas d’équivalent dans les autres spécialités. Au niveau de l’expertise, une action de formation des experts, déjà initiée par le CNGOF depuis 2007, diffuse les recommandations et notamment les critères vus plus haut, et cette action porte indiscutablement ses fruits, et devient visible dans une amélioration indiscutable de la qualité scientifique des expertises. Mais il n’en demeure pas moins que certaines expertises ne sont pas toujours acceptables. L’Académie américaine de Neurologie, suivie par d’autres disciplines dont l’ACOG, a estimé que in fine c’était les professionnels qui étaient les mieux à même d’évaluer le rapport d’expertise, considéré comme une activité médicale à part entière.
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