Introduction
La pandémie de Covid-19 a mis en évidence la nécessité cruciale de comprendre les mécanismes complexes qui sous-tendent la progression de la maladie, en particulier vers les formes graves. Des études récentes ont permis de mieux cerner le rôle de certains biomarqueurs et voies inflammatoires dans l'aggravation de la Covid-19, ouvrant la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques potentielles. Cet article explore les découvertes concernant le rôle de la calprotectine et de la voie C5a-C5aR1 dans la pathogenèse de la Covid-19 sévère, en s'appuyant sur des études cliniques et des recherches fondamentales.
La Calprotectine : Un Acteur Clé de l'Emballement Inflammatoire
Des recherches approfondies menées sur des patients atteints de Covid-19 ont révélé des modifications significatives dans la production et la répartition de certaines cellules myéloïdes du système immunitaire, en particulier chez ceux présentant une forme grave de la maladie. Parmi ces modifications, on observe :
- Un nombre élevé de monocytes « classiques » sous-exprimant l’antigène HLA-DR, favorisant l’immunosuppression.
- Une forte diminution des monocytes « non classiques », qui constituent habituellement 10% des monocytes mais représentent moins de 4% chez les patients sévères.
- La libération de cellules myéloïdes correspondant à des polynucléaires neutrophiles immatures aux propriétés immunosuppressives (myélopoïèse d’urgence). Cette libération pourrait être liée à un taux très élevé de calprotectine.
L'analyse de multiples protéines du plasma sanguin a révélé un taux très élevé de calprotectine (taux normal multiplié par 100 à 1 000) chez les patients atteints de forme sévère de Covid-19. La calprotectine est une protéine générée dans un contexte inflammatoire.
Ces observations suggèrent que la calprotectine pourrait jouer un rôle central dans l'aggravation de la Covid-19. Selon Aymeric Silvin, la quantité de calprotectine corrèle avec les besoins en oxygène et les facteurs impliqués dans la thrombose. Il est postulé qu'une boucle d'amplification se crée entre la calprotectine et l'interleukine-6, induisant une inflammation chronique aboutissant à une immunosuppression.
Vers un Diagnostic Précoce des Formes Graves
La Professeure Michaela Fontenay souligne qu'un diagnostic précoce d'une forme grave peut être réalisé par la combinaison d'un dosage de calprotectine et d'un test de routine de cytométrie en flux implantable dans les laboratoires d'hématologie. Un test de routine équivalent a déjà été déployé en France dans le but de faciliter le diagnostic d’une maladie hématologique. Les conclusions de l’étude indiquent aussi que les taux de calprotectine et de monocytes non classiques dans le sang constituent des marqueurs susceptibles d’identifier les patients qui vont développer une forme grave de Covid-19. L’analyse de ces biomarqueurs pourrait être effectuée en routine. « Le diagnostic précoce d’une forme grave de la Covid-19 peut être réalisé sur un tube de sang en combinant un dosage de la calprotectine et un test de cytométrie en flux facilement implantable dans les laboratoires d’hématologie de routine, indique Pre Michaela Fontenay.
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Cibler la Voie C5a-C5aR1 : Une Stratégie Thérapeutique Prometteuse
Une autre voie explorée pour contrer l'aggravation de la Covid-19 est le blocage de la voie C5a-C5aR1. L'étude EXPLORE COVID-19 a analysé les cellules immunitaires de patients présentant un Covid-19 à différents stades de la maladie. L’objectif de cette étude était de mieux comprendre la réponse immunitaire chez les patients et d’identifier de nouveaux moyens potentiels de combattre l’infection virale.
L’étude a montré que chez les patients qui progressent vers une forme sévère de Covid-19, dont ceux présentant une pneumonie sévère ou un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), on observe une activation de la voie C5a/C5aR1 (C5a est un peptide hautement inflammatoire et C5aR1 son récepteur).
Plus particulièrement, les chercheurs ont observé des niveaux élevés de C5a et une suractivation des cellules myéloïdes dépendantes de C5a, qui contribueraient à l’inflammation des poumons.
Cette étude se concentrait sur les effets d’une molécule nommée avdoralimab (IPH5401), un anticorps au stade clinique, qui bloque C5aR1 (CD88). Avdoralimab empêche le recrutement et l’activation des cellules myéloïdes induits par C5a. Actuellement, Innate évalue avdoralimab en oncologie, fournissant des données de pharmacocinétiques et de tolérance en amont de son exploration dans la Covid-19.
Les résultats publiés dans Nature suggèrent que le blocage de la voie C5a-C5aR1 pourrait être considéré comme une stratégie thérapeutique potentielle pour les maladies respiratoires graves associées au SARS-Cov-2. L’analyse a montré que le blocage de la voie C5a-C5aR1 pourrait limiter l’infiltration des cellules myéloïdes aux sites inflammatoires et prévenir l’inflammation pulmonaire associée à un SDRA chez les patients atteints de Covid-19.
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Le Pr Eric Vivier souligne l'urgence de mieux comprendre l'évolution du Covid-19 et la cascade du complément associée pour aider à améliorer le pronostic des patients Covid-19 qui présentent des symptômes sévères. Sur la base des résultats de cette étude, la Société a précédemment annoncé le début d’un essai clinique indépendant, nommé FORCE. Cet essai de Phase II randomisé est en cours, évaluant en double aveugle avdoralimab chez des patients atteints d’un Covid-19 entrainant une pneumonie sévère.
Repositionnement de Médicaments : Une Approche Innovante
Parallèlement à l'exploration de nouvelles cibles thérapeutiques, le repositionnement de médicaments existants représente une approche prometteuse pour lutter contre la Covid-19. Des chercheurs de l’Inserm, du CNRS, de l’Université Claude Bernard Lyon 1 et de l’ENS Lyon au sein du Centre international de recherche en infectiologie (CIRI) ont mis au point une stratégie unique de sélection, d’évaluation et de repositionnement de médicaments déjà sur le marché pour évaluer leur effet contre le SARS-CoV-2.
Ils ont développé des modèles précliniques d’infections très pertinents, à partir d’épithéliums respiratoires humains d’origine nasale et bronchique reconstitués in vitro. Grâce à leur savoir-faire, les chercheurs montrent que l’association entre la molécule remdesivir, utilisée dans le traitement d’Ebola, et l’antihypertenseur diltiazem pourrait apporter un bénéfice significatif chez les patients atteints de Covid-19.
L’équipe Virpath dirigée par le chercheur Inserm Manuel Rosa-Calatrava travaille au repositionnement pour de nouvelles indications thérapeutiques contre les infections virales de médicaments déjà disponibles sur le marché.
Pour tester l’efficacité thérapeutique de ces molécules contre le Covid-19, l’équipe a développé et caractérisé dès le mois de février des modèles expérimentaux d’infections virales. Pour cela elle a reconstitué in vitro, au plus proche de la physiologie humaine, des épithéliums respiratoires humains d’origine nasale et bronchique. Les chercheurs ont aussi développé plusieurs protocoles de quantification de génome viral et de particules infectieuses. Leurs observations et analyses ont confirmé et complété les connaissances actuelles sur les mécanismes de l’infection par le SARS-CoV-2 et les interactions entre le virus et son hôte.
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Un grand nombre de médicaments candidats a été évalué sur ces modèles, dont deux molécules d’intérêt : le remdesivir et le diltiazem, seules et en combinaison. Le remdesivir présente une activité antivirale contre les virus à ARN dont fait partie le SARS-CoV-2.
Punaises de lit et santé publique
D’après les résultats de l’étude du réseau sentinelles de l’Inserm, d’avril 2019 à mars 2020, environ 72 000 consultations auprès d’un médecin généraliste en France métropolitaine ont eu un motif lié aux punaises de lit, soit un taux d’incidence de 109 consultations pour 100 000 habitants. Les régions métropolitaines sont différemment touchées : l’incidence est la plus élevée en Auvergne-Rhône-Alpes et PACA (respectivement 216 et 145 consultations pour 100 000 habitants) et la plus basse en Pays de la Loire et Bourgogne-Franche-Comté (19 et 33 consultations pour 100 000 habitants).
Ces résultats, extrapolés suite à la collecte de données auprès de 214 médecins généralistes du réseau Sentinelles, permettent d’objectiver pour la première fois l’impact des punaises de lit sur la santé des Français. Parmi les motifs les plus fréquents de consultation, figurait la présence de lésions cutanées (98%), mais aussi la dégradation de l’état de santé psychologique. Ainsi, 39% des patients ayant consulté souffraient d’insomnie et 39% estimaient que l’infestation avait eu un retentissement sur leur vie professionnelle, familiale ou sociale.
Cette étude confirme que les punaises de lit posent des questions de santé et qu’il convient de lutter contre elles et contre leurs conséquences sanitaires. En premier lieu, la DGS et la DGPR vont saisir l’Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail (Anses) afin que celle -ci actualise les recommandations quant aux méthodes efficaces et durables de lutte contre les punaises de lit.
Il existe des gestes et des précautions simples pour limiter le risque de ramener des punaises de lit chez soi.
En voyage :
- Lorsque vous séjournez dans un hôtel, une cabine de train ou de bateau, une maison d’hôtes… Inspectez la chambre : les placards et le lit (matelas, oreillers, sommiers…) pour détecter la présence éventuelle de punaises de lit.
- Déposez votre valise sur le porte valise après l’avoir inspecté et non sur le lit qui peut être infesté
- Si vous détectez la présence de punaises, avertissez la réception et changez de chambre voire d’hôtel
- Si vous avez détecté la présence de punaises de lit sur vous ou vos vêtements, mettez tous vos effets personnels (brosses à cheveux, trousses de maquillage, vêtements…) dans un sac plastique et fermez-le hermétiquement jusqu’à ce que vous les traitiez
- Au retour de tout voyage, prenez le temps d’inspecter vos vêtements et bagages et si vous soupçonnez la présence de punaises de lit, traitez votre valise et son contenu
Chez vous :
- Evitez d’accumuler des objets dans votre lieu de vie. Ainsi, vous diminuez le nombre d’endroits où les punaises peuvent se cacher
- Si vous achetez des meubles d’occasion (sommier, fauteuils…) examinez-les et nettoyez-les minutieusement avant de les installer chez vous et, si possible, traitez-les à la vapeur chaude.
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