Introduction
La trisomie 21 (T21), également connue sous le nom de syndrome de Down, est une anomalie génétique caractérisée par la présence d'un chromosome 21 supplémentaire. Cette condition, individualisée comme une aberration chromosomique par J. Lejeune et ses collaborateurs en 1959, affecte le développement physique et cognitif des personnes atteintes. Historiquement, elle fut décrite pour la première fois par Seguin en 1846 sous le nom d'« Idiotie furfuracée », puis redéfinie par le Dr John Langdon Down en 1866 comme « Idiotie mongolienne ».
Épidémiologie et causes de la trisomie 21
La sex-ratio à la naissance est de 3 garçons pour 2 filles (3M/2F), bien que certains auteurs indiquent un ratio de 1M/1F. Le registre européen des malformations congénitales EUROCAT n'a pas constaté d'augmentation de la trisomie 21 en Europe de l'Ouest après l'accident nucléaire de Tchernobyl.
La trisomie 21 survient généralement lors de la formation des spermatozoïdes ou des ovules. Dans la majorité des cas, elle résulte d'une erreur de division cellulaire appelée non-disjonction, conduisant à la présence d'un chromosome 21 supplémentaire dans toutes ou une partie des cellules de l'individu. Si la non-disjonction se produit au cours de l'anaphase II (deuxième division méiotique), il en résulte deux gamètes normaux (avec une copie du chromosome 21), un gamète avec deux copies du chromosome 21, et un gamète dépourvu de ce chromosome.
Dans les trisomies 21 libres, la naissance d'un premier enfant trisomique 21 avant l'âge de 30 ans augmente légèrement le risque pour les grossesses suivantes (risque de récurrence : 1 à 2 %), tandis que pour les femmes ayant eu leur premier enfant trisomique après 30 ans, ce risque ne semble pas augmenté (translocations et mosaïques exclues). Environ 96 % des t(21qGq) sont des translocations de novo, et dans 4 % des cas, il s'agit d'une translocation équilibrée présente chez l'un des parents. Si seules les cellules de la lignée germinale sont trisomiques, l'individu apparemment normal peut avoir plusieurs enfants trisomiques, car une cellule germinale trisomique 21, après la division méiotique de la gamétogénèse, peut produire des gamètes normales et anormales.
Chez les jumeaux dizygotes, le caryotype est différent entre les deux jumeaux, et chaque jumeau a ses propres risques d'aneuploïdie chromosomique. Chez les jumeaux monozygotes, le caryotype est identique, donc si une aneuploïdie chromosomique est présente chez l'un, elle est également présente chez l'autre, sauf dans les cas exceptionnels de monozygotisme hétérocaryote.
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Manifestations cliniques et diagnostic de la trisomie 21
Bien que le diagnostic soit souvent évident chez l'enfant, il peut être plus délicat chez le nouveau-né. Il est important de noter que la description suivante n'est pas exhaustive et que de nombreuses variations individuelles existent.
Pour les grossesses menées à terme, la durée moyenne de la grossesse est de 270 jours (au lieu de 282 jours), et le poids de naissance moyen est de 2900 g.
Caractéristiques morphologiques
- Crâne et visage:
- Crâne petit et rond.
- Occiput plat entraînant une brachycéphalie (diminution du diamètre fronto-occipital "FO" du crâne avec conservation du diamètre bipariétal "BIP"). In utero, le rapport "BIP/FO" est normalement égal à 0,80 ; on parle de brachycéphalie quand ce rapport est supérieur à 0,85. Chez les trisomiques 21, la brachycéphalie est liée à une réduction du volume du lobe frontal.
- Hypoplasie des os propres du nez, entraînant un aplatissement de sa racine.
- Lobule de l'oreille petit, peu marqué et adhérent.
- Avec l'âge, la dysmorphie du visage se modifie, la rondeur de la face, l'épicanthus et l'aplatissement de la racine du nez s'atténuent. Une rougeur des pommettes peut donner au visage un aspect vieillot.
- Thorax et abdomen:
- Absence de la douzième paire de côtes.
- Abdomen distendu en raison de l'hypotonie généralisée.
- Diastasis des muscles droits abdominaux et hernie ombilicale fréquents.
- Ralentissement du transit digestif, pouvant entraîner une constipation et se traduire in utero par des anses intestinales hyperdenses et hyperéchogènes (échogénicité égale ou supérieure à celle de l'os iliaque) en raison d'un épaississement du méconium.
- Système rénal et génital:
- Présence de bassinets rénaux hypotoniques et trop bien vus à l'échographie, avec un diamètre antéropostérieur situé entre 5 et 10 mm à 22 SA. Cependant, ce signe isolé n'est généralement pas considéré comme une indication de caryotype fœtal.
- Organes génitaux externes du garçon petits (micropénis) ; cryptorchidie fréquente.
- Système squelettique:
- In utero, l'angle formé par deux lignes parallèles aux ailes iliaques est en moyenne de 75° (80° + 19,7°) chez les fœtus trisomiques 21, contre une moyenne de 60° (63,1° + 20,3°) dans la population générale.
- Mains petites, larges, courtes et plates.
- Pied varus équin possible.
- Os longs des quatre membres pouvant être courts dans la même proportion. Au cours de la grossesse, les os longs des membres sont considérés courts quand leur longueur est inférieure à -2DS (-2 déviation standard) ou inférieure au 2,5e percentile. Un fémur court isolé à l'échographie anténatale est peu évocateur de trisomie 21.
Atteintes cardiaques et digestives
Les malformations cardiaques sont présentes chez environ 40 % des enfants trisomiques 21. À l'échocardiographie, il est possible d'observer un foyer échogène intracardiaque ou un nodule intraventriculaire hyperéchogène (souvent dans le ventricule gauche), correspondant à une calcification du muscle papillaire et d'un pilier valvulaire.
Les malformations digestives majeures peuvent être mises en évidence in utero. Dans une série rémoise de fœtopathologie de 110 fœtus trisomiques 21, 41 malformations cardiaques ont été identifiées, dont 24 cas de canaux atrio-ventriculaires. La même étude a révélé 8 malformations digestives et 10 anomalies des cavités pyéliques, principalement des sténoses ou atrésies duodénales (un tiers des sténoses duodénales surviennent chez les trisomiques 21).
Retard mental et développement
Le retard mental est constant, mais de degré variable selon les individus et en fonction de l'âge. En moyenne, le QI se situe à 58 à l'âge de 3 à 4 ans, puis diminue progressivement pour atteindre 50 à l'âge de 5 ans et 38 à l'âge de 15 ans. Le retard psychomoteur n'est pas corrélé au degré de la dysmorphie. La compréhension est généralement bonne, rendant l'enfant accessible à l'éducation, mais vulnérable si le discours qui le concerne est purement négatif. Les capacités de raisonnement abstrait sont les plus touchées, tandis que les sentiments affectifs et la sociabilité sont relativement conservés, du moins chez l'enfant. Le langage se met en place avec un retard important et reste de qualité médiocre.
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Croissance, puberté et fertilité
La croissance est retardée : le poids et surtout la taille restent à 2 écarts-types en dessous de la moyenne, avec des différences liées aux tailles parentales. La puberté survient normalement dans les deux sexes, parfois précocement. Les filles trisomiques 21 sont normalement réglées et fécondes, mais la libido semble faible. Les garçons trisomiques 21 sont stériles malgré une histologie testiculaire qui ne les considère pas comme stériles.
Complications médicales
L'amélioration de la prise en charge médicale a permis d'améliorer l'espérance de vie des trisomiques 21 ; actuellement, plus de 14 % atteignent l'âge de 50 ans. Le pronostic vital est lié à l'existence ou non de malformations cardiaques, digestives, etc. Les complications infectieuses sont plus précoces et plus difficiles à prendre en charge dans la petite enfance, notamment les laryngites et les otites séreuses à bas bruit, responsables à long terme de pertes auditives affectant 30 % des adolescents et majorant les troubles du langage.
Les complications hématologiques incluent une leucoblastose sanguine transitoire chez le nouveau-né, le plus souvent de type monoclonal, asymptomatique et guérissant spontanément. Les complications thyroïdiennes incluent l'hypothyroïdie congénitale par agénésie ou ectopie, plus fréquente en cas de trisomie 21 (1/100 au lieu de 1/3 500). L'obésité est le plus souvent liée à des erreurs alimentaires et à une boulimie.
Dépistage prénatal de la trisomie 21
Le dépistage prénatal de la trisomie 21 a connu des avancées significatives, permettant une détection plus précoce et plus précise de cette anomalie chromosomique.
Clarté nucale et marqueurs sériques
La clarté nucale (CN) est une collection liquidienne située sous la peau de la nuque de tous les embryons et fœtus entre 9 et moins de 15 semaines d'aménorrhée (SA). L'épaisseur de la CN augmente régulièrement avec l'âge du fœtus et sa longueur crânio-caudale (LCC) entre 10 et 14 SA, puis diminue et disparaît au début du 4ème mois de la grossesse (début du 16e SA). On parle d'hyperclarté nucale lorsque la valeur de son épaisseur est supérieure au 95e percentile.
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Le risque de trisomie 21 fœtale est calculé en combinant l'épaisseur de la CN, la LCC, l'âge maternel et les marqueurs sériques maternels, qui incluent le dosage de la chaîne β libre de hCG (augmentée en cas de trisomie 21) et le dosage de PAPP-A (diminuée en cas de trisomie 21).
Le risque de trisomie 21 fœtale est calculé par l'intégration de l'épaisseur de clarté nucale mesurée au premier trimestre, entre (11 et 13 SA et 6 jours, pour une LCC située entre 45 et 85 mm), puis la LCC au moment de la mesure de l'épaisseur de CN, ensuite l'âge maternel et enfin les dosages sériques des marqueurs du 2e trimestre, à savoir, le dosage de la chaîne β libre de hCG, le UE3 (unconjugated estriol - Baisse de ce dosage en cas de trisomie 21) et l'AFP (alpha-fœtoprotéïne - Baisse de ce dosage en cas de trisomie 21).
Autres marqueurs échographiques
- Absence ou hypoplasie des os propres du nez: L'absence ou l'hypoplasie des os propres du nez à l'échographie du deuxième trimestre est constatée chez 62 % des fœtus trisomiques (contre 1,2 % des fœtus euploïdes). Le rapport de vraisemblance (Likelihood ratio - LR) de l'absence des os propres du nez au premier trimestre de la grossesse dans l'évaluation du risque de trisomie 21 est de l'ordre de 35.
- Angle fronto-maxillaire: Dans la trisomie 21, il y a souvent un déficit dans le développement du maxillaire supérieur à l'origine de l'aplatissement de la face par une régression de l'étage moyen de la face.
- Spectre du canal d'Arantius: Une onde (a) inversée (négative ou rétrograde) est anormale, même entre 11 et 13 SA. À ce terme de grossesse, l'onde (a) inversée est retrouvée chez 65 % des fœtus trisomiques 21, chez 55 % des trisomiques 18, chez 55 % des trisomiques 13 et enfin, chez 3 % des fœtus euploïdes.
- Nuque épaisse: Une épaisseur de la nuque >5 mm est retrouvée chez (47 %) des 164 fœtus trisomiques, au 2e trimestre de la grossesse, contre (0,8 %) dans le groupe de contrôle (656 fœtus).
- Longueur anormale des os longs: Une longueur anormale du fémur est retrouvée chez (53,7 %) des 164 fœtus trisomiques, au 2e trimestre de la grossesse, contre (5,3 %) dans le groupe de contrôle (656 fœtus). Une longueur anormale de l'humérus est retrouvée chez (48,7 %) des 164 fœtus trisomiques, au 2e trimestre de la grossesse, contre (2,1 %) dans le groupe de contrôle (656 fœtus).
- Autres signes: D'autres signes échographiques peuvent être associés à la trisomie 21, tels que la dilatation pyélique, l'intestin hyperéchogène et la ventriculomégalie.
Dépistage prénatal non invasif (DPNI)
Le dépistage prénatal non invasif (DPNI) est une technique qui permet de détecter l'ADN fœtal dans le sang de la mère pour évaluer le risque de trisomie 21. En 2017, la HAS recommande de proposer le dépistage par NIPT aux femmes dont le niveau de risque estimé est compris entre 1 sur 1 000 et 1 sur 51 par le dépistage classique. Tout dépistage par NIPT anormal doit être confirmé par caryotype fœtal, qui seul permet de poser un diagnostic de certitude.
Diagnostic invasif
Seul un caryotype fœtal obtenu par un diagnostic prénatal invasif (DPN) permet toutefois de poser un diagnostic de certitude. Les deux méthodes de prélèvement possibles sont la choriocentèse ou biopsie de trophoblaste (BT) pour étude des villosités choriales, et l'amniocentèse ou ponction de liquide amniotique (PLA). Le recueil du consentement éclairé écrit de la mère est indispensable.
Prise en charge et accompagnement
La trisomie 21 est incurable, mais une prise en charge médicale et éducative adaptée peut améliorer la qualité de vie des personnes atteintes.
Prise en charge médicale
La prise en charge médicale est pluridisciplinaire et à vie. Elle comprend le traitement des malformations cardiaques et gastro-intestinales, ainsi que le suivi des complications thyroïdiennes, hématologiques et infectieuses.
Accompagnement éducatif et social
Dès l'âge de 3 à 6 mois, une rééducation en psychomotricité peut être prescrite dans le cadre d'une prise en charge dans un CAMSP, un SESSAD, ou par un praticien libéral formé. Un programme éducatif adapté aux capacités intellectuelles de l'enfant est essentiel, ainsi qu'une stimulation précoce pour favoriser le développement physique, cognitif et social. Le soutien de la famille, des amis et des associations est important pour les personnes atteintes de trisomie 21 et leurs familles.
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