Introduction
La dysplasie ectodermique (DE) est un terme générique désignant un groupe d'environ 100 maladies génétiques rares qui affectent le développement d'au moins deux dérivés de l'ectoderme. L'ectoderme est le feuillet embryonnaire externe qui se constitue au cours du premier mois de grossesse, et donne naissance à divers tissus et organes, notamment la peau, les cheveux, les dents, les ongles et les glandes sudoripares. Ces syndromes n’ont en commun ni leur cause génétique, ni leurs symptômes qui peuvent être très différents d’une maladie à l’autre.
Cet article se concentre sur la dysplasie ectodermique hypohidrotique (DEH), en particulier la forme liée à l'X (XLHED), et explore les implications pour la grossesse, les options de diagnostic prénatal et les approches de traitement potentielles.
Qu'est-ce que la Dysplasie Ectodermique Hypohidrotique (DEH) ?
La dysplasie ectodermique hypohidrotique (DEH) est une maladie génétique du développement de l'ectoderme caractérisée par des malformations des structures ectodermiques telles que la peau, les cheveux, les dents et les glandes sudoripares. La prévalence approximative de la DEH est de 1/15 000. C’est la plus fréquente des DE (incidence estimée à 4 à 10/100 000 naissances).
Caractéristiques Cliniques de la DEH
La DEH est caractérisée par la triade de manifestations comprenant des cheveux clairsemés (atrichose/hypotrichose), des dents manquantes (anodontie/hypodontie) ou anormales (par exemple coniques) et une sudation réduite ou absente due à l'absence de glandes sudoripares (anhidrose/hypohidrose) conduisant à une intolérance à la chaleur pouvant causer des épisodes d'hyperthermie récurrentes mettant en jeu le pronostic vital.
Outre ces caractéristiques principales, d'autres signes cliniques peuvent être présents :
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- Peau : La peau est fine, sèche et eczémateuse avec des zones d'hyperkératose.
- Yeux : La plupart des patients souffrent de problèmes d' « yeux secs » (conjonctivite chronique, blépharite). L’absence de larmes provoque des gênes à la lumière, des conjonctivites voire des kératites. Si les complications sont fréquentes, il faut penser à surveiller la vision.
- Voies aériennes : Sécheresse nasopharyngée et symptômes asthmatiformes. La sécheresse des voies aériennes peut provoquer, surtout chez les enfants, des infections pulmonaires. En effet, les glandes des muqueuses du pharynx, du larynx et des bronches sont réduites, voire absentes. Il y a souvent de l’asthme. Le nez étant très sec, il provoque des bouchons purulents et les saignements sont fréquents.
- Faciès : La DEH est associée à une dysmorphie faciale telle qu'un front proéminent, des sourcils et des cils fins et clairsemés, des rides infra-palpébrales, une hyperpigmentation périorbitaire caractéristique, une ensellure nasale et une hypoplasie du maxillaire inférieur. Les patients présentent en général une hyper-pigmentation de la peau autour des yeux.
- Cheveux : Les cheveux présentent souvent une pigmentation claire ou absente. Les cheveux sont en général fins, épars, blonds. Les cils, sourcils et poils sont souvent peu fournis voire absents.
- Croissance : Un retard de croissance staturo-pondérale peut être observé. La taille corporelle est normale, toutefois dans l’enfance la croissance est lente.
- Autres : On constate parfois la présence d’une hyper-laxité articulaire. Les recherches en cours tendent à confirmer une densité osseuse particulière : les os sont denses, ce qui pourrait les fragiliser.
Génétique de la DEH
La DEH est due à des mutations des gènes de la voie de signalisation ectodysplasine/NF-kappa B, nécessaires au développement correct de plusieurs structures ectodermiques.
- DEH liée à l'X (XLHED) : Les mutations du gène EDA (Xq12-q13.1) codant pour l'ectodysplasine-A morphogène épithéliale de la famille des facteurs de nécrose tumorale causent la DEH liée à l'X. Dans 60% des cas, ce syndrome est dû à une mutation d’un gène porté par le chromosome X. Dans ce cas, les garçons porteurs de la mutation ont une forme complète de la maladie tandis que les femmes ont une forme atténuée; la plupart du temps, elles n’ont que des atteintes dentaires légères. Toutefois, certaines femmes ne présentent aucun symptôme ou au contraire tous les symptômes.
- DEH Autosomique Récessive (AR) et Autosomique Dominante (AD) : Les mutations des gènes EDAR (2q13) codant pour le récepteur de l'ectodysplasine-A ou EDARADD (1q42.3) codant pour la protéine adaptatrice associée au récepteur de l'ectodysplasine-A (EDARADD) causent la DEH AR et AD. Les formes AD et AR de la DEH affectent les deux sexes de manière équivalente. Deux autres gènes peuvent aussi être responsables de la maladie : EDAR (25% des cas) et EDARADD.
- DEH avec Immunodéficience : Les mutations des gènes IKBKG (Xq28) causent la DEH avec immunodéficience.
Diagnostic de la DEH
Le diagnostic de la DEH est souvent établi après des épisodes d'hyperthermie ou par l'éruption dentaire tardive. L'absence de glandes sudoripares peut être mise en évidence par une biopsie cutanée, ou de manière non invasive par microscopie confocale ou par la prise de l'empreinte digitale des pieds/mains. La fonction des glandes sudoripares peut être évaluée par la quantification de la sudation induite par la pilocarpine.
DEH et Grossesse : Implications et Gestion
Diagnostic Prénatal
Le diagnostic prénatal se base sur l'échographie au second trimestre de grossesse qui peut révéler les anomalies structurelles. Un diagnostic prénatal peut-être proposé pour cette pathologie.
Conseil Génétique
Le conseil génétique doit être proposé aux familles affectées les informant du risque de 50% qu'une personne atteinte a de transmettre la mutation.
Traitement Prénatal Potentiel
Les glandes sudoripares se développant dans une courte fenêtre entre 20 et 30 semaines de grossesse, des recherches récentes ont exploré la possibilité d'un traitement prénatal pour la XLHED. Les médecins ont injecté dans le liquide amniotique des doses d’ectodysplasine synthétique, par un procédé équivalent à l’amniocentèse. Deux mères ont été traitées pour l’étude. Corinna a reçu trois injections protéiniques et ses jumeaux, qui ont aujourd’hui deux ans, transpirent correctement et ont passé avec succès leurs deux premiers étés. La deuxième n’a reçu qu’une seule injection. Le Professeur Holm Schneider précise que Corinna a hésité avant de donner son accord pour le traitement expérimental : « Dans la situation de [Corinna], vous y réfléchissez à deux fois.
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En 2018, le professeur Holm Schneider a injecté de l’EDI200 directement dans le placenta aux 26ème et 31ème semaines de grossesse de 3 foetus porteurs de DEA liée à l’X. Les enfants ont developpé plus de dents et une quantité de sueur presque normale !
En 2021 la Fondation Esperare a annoncé en partenariat avec le groupe Pierre Fabre le lancement du projet EDELIFE en reprenant le médicament EDI200 sous le nom ER-004.
Cet essai portant sur des femmes enceintes et leur enfant atteint de XLHED se compose de 3 phases :
- Une période de sélection comprenant une visite au centre clinique pour vérifier que la femme enceinte et son fils à naître peuvent participer à l'essai. Au cours de cette visite, elle aura l'occasion de discuter avec le médecin investigateur avant de donner son consentement ou de décider de ne pas participer.
- Une période de traitement pendant laquelle la femme enceinte se rend 3 fois au centre clinique pour recevoir un total de 3 injections d'ER004 dans le liquide amniotique, à environ 3 semaines d'intervalle.
- Une période de suivi qui débute à la naissance du garçon traité et dure jusqu'à ses 5 ans. Des visites régulières au centre clinique sont programmées, au cours desquelles les médecins effectueront divers tests et mesures pour évaluer les effets du traitement et sa tolérance.
Le principal objectif de l’essai est le suivant : Évaluer l'efficacité du traitement prénatal avec l'ER004 sur la capacité de transpiration des garçons traités.
Cet essai permettra également d'évaluer si le traitement prénatal avec l'ER004 est bien toléré par la mère et par l'enfant. L'ER004 est un traitement administré avant la naissance, lors d'une procédure similaire à une amniocentèse. Trois séries d'injections dans le liquide amniotique sont effectuées au cours de 3 visites, à environ 3 semaines d'intervalle, aux 26e, 28-29e et 31-32e semaines de grossesse.
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Prise en Charge Postnatale de la DEH
Bien qu'il n'existe pas de traitement curatif pour la DEH, une prise en charge multidisciplinaire est essentielle pour améliorer la qualité de vie des personnes atteintes.
Mesures Générales
- Éviter la chaleur : L'exposition incontrôlée à la chaleur doit être évitée. Une surveillance continue de la température corporelle est nécessaire pour les bébés placés en incubateur.
- Refroidissement : Les enfants plus âgés doivent adopter des mesures de refroidissement physique, comme par exemple consommer des liquides frais fréquemment, mouiller ses vêtements ou porter des vestes/casquettes réfrigérantes spéciales. L'air conditionné est conseillé notamment à domicile.
- Hydratation : Il est conseillé d’hydrater la peau, les pieds et la paume des mains très fréquemment. Les patients doivent prendre soin de leur peau, en l’hydratant très fréquemment, et plus particulièrement les pieds et les paumes de mains.
Prise en Charge Spécifique
- Soins dentaires : Un traitement dentaire précoce a pour but de restaurer la fonction dentaire et d'améliorer l'apparence des dents. Le traitement orthodontique comprend souvent une greffe osseuse ou des procédures d'élévation sinusale suivies par l'insertion d'implants supportant les prothèses dentaires. La pose de prothèses dentaires (partiellement prises en charge par la Sécurité Sociale) est proposée dès 2,5 ans. Ces prothèses doivent être changées régulièrement pour accompagner la croissance.
- Soins ophtalmologiques : Les soins ophtalmologiques (larmes artificielles en cas de sécheresse des yeux) aident à prévenir des complications telles qu'une cataracte et des cicatrices cornéennes.
- Hygiène nasale : L’hygiène nasale doit être quotidienne.
- Surveillance respiratoire : En raison de la sécheresse des voies aériennes, une surveillance des infections pulmonaires et de l'asthme est nécessaire.
Importance de l'Information et de la Vigilance
Il est important que les parents informent les enseignants et les personnes en charge de l'enfant des particularités de la maladie et des mesures à prendre en cas de chaleur excessive. Tout à fait, à condition que les enseignants soient vigilants en cas de grosse chaleur. Il est donc nécessaire que les parents leur expliquent les particularités de la maladie, notamment que l'enfant ne peut pas transpirer et ce que cela peut entraîner pour lui.
Autres Formes de Dysplasies Ectodermiques
Il existe d'autres formes de dysplasies ectodermiques, chacune avec ses propres caractéristiques :
- Dysplasie Odonto-Onycho-Dermique (OODD) : Elle est caractérisée par une kératodermie palmo-plantaire, c’est à dire un épaississement pathologique des paumes des mains et des plantes des pieds, une transpiration excessive, une anomalie des ongles, un manque de dents, des cheveux secs et épars, une langue lisse (réduction des papilles) et une peau épaisse. La transmission est sur le mode récessif.
- Syndrome de Clouston (dysplasie hidrotique) : Il est caractérisé par une transpiration normale, les cheveux sont fins et clairsemés ainsi que les cils et sourcils, les ongles sont épais, fragiles, et anormaux. Il y a une hyperkératose palmoplantaire autour des articulations et des protubérances osseuses. Le mode de transmission est dominant. La protéine en cause est la connexine 30(CX30).
- Dysplasie ectodermique avec Ectrodactylie et fente labiale et/ou palatine (EEC) : Elle est caractérisée par une ectrodactylie ou une syndactylie des mains et des pieds et une fente au niveau des lèvres ou du palais. La transmission est sur le mode dominant. Elle est due à une mutation du gène TP63. Les trois signes cardinaux du syndrome sont une ectrodactylie et une syndactylie des mains et des pieds, une fente labiale avec ou sans fente palatine (pouvant entraîner des troubles du langage) et des anomalies dans diverses structures ectodermiques comme la peau (hypopigmentation, peau sèche, hyperkératose, atrophie cutanée), les cheveux (cheveux et sourcils fins et épars), les dents (petites, absentes ou dysplasiques), les ongles (dystrophie) et les glandes exocrines (réduction/absence de glandes sudoripares, sébacées, salivaires).
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