Introduction
Le dépistage prénatal a connu une évolution significative ces dernières années, notamment avec l'avènement du Dépistage Prénatal Non Invasif (DPNI) basé sur l'analyse de l'ADN fœtal libre circulant dans le sang maternel. Initialement axé sur la trisomie 21, le DPNI suscite un intérêt croissant pour le dépistage d'autres anomalies chromosomiques. La Haute Autorité de Santé (HAS) a émis des recommandations importantes concernant l'élargissement du dépistage prénatal, soulevant des questions cruciales sur les avantages, les limites et les implications de cette évolution.
Recommandations de la HAS pour un Dépistage Élargi
La HAS a validé une recommandation visant à repérer d’autres anomalies chromosomiques que la trisomie 21 lors d’un dépistage basé sur l’ADN fœtal libre circulant dans le sang de la mère. Compte tenu de la bonne valeur prédictive du dépistage par l’examen de l’ADN fœtal libre circulant comparativement aux autres indications de recours au caryotype, la HAS a élargi le dépistage à neuf autres trisomies.
Ces nouvelles recommandations de dépistage devront s’accompagner d’une information éclairée auprès de toutes les femmes enceintes. La HAS soutient l’idée qu’il est nécessaire de former les prescripteurs pour assurer une communication claire et pédagogique. L’autonomie des femmes dans la prise de décision devra être aussi respectée.
Évolution du Dépistage Prénatal Non Invasif (DPNI)
Le dépistage des anomalies chromosomiques par le DPNI n’a cessé de s’étendre ces dernières années, tant en ce qui concerne les femmes enceintes testées que les anomalies ciblées. La France n’échappe pas à cette tendance et pourrait notamment, dans les années à venir, généraliser pour toutes les femmes enceintes, donc « en première ligne », un DPNI dit « pangénomique », portant sur tout le génome du fœtus.
L'article envisage les apports et les limites qu’aurait une telle évolution, sur les plans scientifique, économique, médical (notamment la qualité du suivi échographique de la grossesse). Il montre en particulier que le coût collectif qu’impliquerait l’utilisation du DPNI en première intention, la fréquence des faux positifs liés au dépistage des anomalies autres que les trisomies 21, 18 et 13, et les difficultés d’information des couples méritent d’être pensés en profondeur.
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Avancées Technologiques et Mise en Œuvre du DPNI
En 1997, la possibilité d’analyser l’ADN du fœtus (ADNlc) présent dans le sang de la femme enceinte a constitué une révolution scientifique. Dix ans plus tard, la trisomie 21 fœtale pouvait être détectée à partir d’une prise de sang chez la femme enceinte. Ces avancées technologiques ont conduit, dans plusieurs pays, à la mise en œuvre clinique du test de dépistage dit « DPNI », généralement chez les femmes identifiées par le test combiné du premier trimestre de grossesse comme présentant un risque élevé ou modéré de trisomie 21.
Depuis 2017, en Europe, deux pays (Belgique et Pays Bas) sont allés plus loin en proposant le DPNI à toutes les femmes enceintes, comme alternative au test combiné du premier trimestre. Par ailleurs, dans ces pays, plutôt que de se limiter au dépistage des trois principales trisomies (21,18 et 13), le test est basé sur une analyse dite « pangénomique », avec comme objectif de diagnostiquer des trisomies autosomiques rares (RAT) et des déséquilibres segmentaires (IS) supplémentaires rares du fœtus.
En France, depuis l’arrêté du 14 décembre 2018, le dépistage par DPNI de la trisomie 21 est officiellement remboursé pour toutes les patientes dont le risque combiné (âge, clarté nucale et marqueurs sériques) est supérieur à 1/1000.
Recours Massif au DPNI et Ses Conséquences
Les conditions de prise en charge par la collectivité du DPNI ont été fixées par l’arrêté du 14 décembre 2018 en considération des recommandations formulées par la Haute Autorité de santé (HAS) en avril 2017 [1]. La HAS avait alors estimé, au titre de son évaluation médico-économique, que le remboursement du test pour les patientes ayant un risque combiné (âge, clarté nucale et marqueurs sériques) supérieur à 1/1000 conduirait à la réalisation de 60 000 tests par an, soit 8 % des femmes enceintes.
Bien loin de ce pronostic, l’Agence de la biomédecine constatait, dans son rapport de 2020 [2], que 120 000 DPNI avaient été réalisés, soit 16 % des femmes enceintes. Ce recours massif et imprévu au DPNI n’a pas été sans conséquence puisqu’il a contribué à la rupture de stocks du principal fournisseur de réactifs pour le DPNI. Aussi, au début de l’année 2022, la Direction générale de la santé [4] a été obligée de publier un communiqué pour rappeler les indications de ce test et enjoindre à ce que les prescriptions soient réalisées conformément à l’arrêté du 14 décembre 2018 [5].
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Cette nette augmentation du recours au DPNI dans la population française trouve différentes explications, dont la facilité de prescription du DPNI - qui constitue à notre avis une dérive - y compris hors des indications de ce test, certains professionnels de santé choisissant même de le prescrire à des femmes pour convenance personnelle. Mais ce recours massif au DPNI s’explique également par la sensibilité et la spécificité accrues du DPNI comparé au test combiné du premier trimestre. Une méta-analyse d’un grand nombre d’études a ainsi montré que le DPNI présente une sensibilité de 99 % avec une spécificité de 99,92 % pour le dépistage de la trisomie 21 [3] contre une sensibilité de 90 % et une spécificité de 95 % pour le test combiné. En outre, les publications récentes suggèrent également que la sensibilité et la spécificité du DPNI sont aussi bonnes dans les populations à risque élevé qu’à faible risque et conduisent à envisager de plus en plus sérieusement l’utilisation du DPNI à la place du test combiné.
DPNI en Première Ligne: Avantages et Inconvénients
L'idée d'utiliser le DPNI comme test de première ligne pour toutes les femmes enceintes suscite un débat important.
Avantages Potentiels
À première vue, la réponse à cette question semble positive. Cette approche présenterait l’avantage de détecter un plus grand nombre d’anomalies fœtales et d’éliminer pratiquement les faux négatifs du test combiné. De plus, l’utilisation du DPNI comme test de première ligne réduirait considérablement le nombre de femmes testées « à risque » (moins de 0,5 % de patientes comparé aux 12 % actuels). Par ailleurs, cette information arrivant plus tôt dans la grossesse que le test combiné (à 9-10 semaines), les femmes qui recevraient un résultat de DPNI positif auraient la possibilité de réaliser des analyses complémentaires avant de s’être trop investies dans leur grossesse. Enfin, le DPNI est généralement crédité de simplicité pratique mais aussi conceptuelle : il serait aisé à comprendre [6].
Inconvénients et Limites
Mais cette abondance d’arguments en faveur du DPNI en première ligne doit toutefois être tempérée par un certain nombre d’inconvénients. D’abord, comme le risque d’anomalies fœtales est a priori plus faible dans la population générale que dans la population des femmes dont le test combiné du premier trimestre indique un sur-risque, on peut craindre que la valeur prédictive positive (VPP)1 du DPNI soit corrélativement plus faible si l’on utilise ce test en population générale, quoique des études récentes en la matière concluent au maintien de la valeur prédictive positive en population générale2. Ce maintien d’une valeur prédictive positive élevée est une condition essentielle pour la généralisation du DPNI en première ligne, car à défaut, on risquerait d’observer une augmentation des prélèvements plus invasifs du type amniocentèse pour confirmer ou infirmer le résultat du DPNI, et ce alors même que l’objectif du DPNI est de limiter ces procédures.
Ensuite, un autre argument, de poids, tient au surcoût induit par la réalisation du DPNI en première ligne. En effet, tant que le DPNI restera nettement plus cher que le dépistage par le risque combiné, son coût pour la collectivité constituera un obstacle important au passage de ce test en première intention. Ce n’est qu’avec une réduction considérable du prix du DPNI que cette approche pourrait devenir suffisamment rentable. Il faut rappeler qu’à l’heure actuelle, un dosage des marqueurs sériques coûte 48 €, tandis que le DPNI coûte presque 8 fois plus puisqu’en France, il est à ce jour facturé 362 €. La généralisation du DPNI à toutes les patientes enceintes, soit environ 750 000 par an en France, aurait un coût annuel de 270 millions € (contre 36 millions pour les marqueurs sériques). Ce surcoût économique ne pourrait être justifié que par un avantage significatif sur le terrain de la santé. Or, sur ce point, la nécessité de passer le DPNI en test de première ligne ne s’impose pas, au moins en ce qui concerne la trisomie 21. En effet, dans un article récent [16], Prodan a comparé le taux de détection de la trisomie 21 entre le dépistage par ADN libre circulant (ADNlc) en première intention et le dépistage par ADNlc conditionné par le risque combiné. L’étude, rétrospective, a été réalisée dans trois centres allemands. Le taux de détection et le taux de faux positifs d’une approche conditionnée qui repose sur un dépistage combiné et un dépistage de l’ADNlc seraient respectivement de 98,4 % et de 0,7 % contre une détection à 100 % avec l’ADNlc3. Les auteurs en concluent qu’avec une approche combinée le dépistage ADNlc ne serait nécessaire que dans environ 27 % de toutes les grossesses pour obtenir un taux de détection très proche de 100 %. Cette étude démontre donc qu’une approche conditionnée permet d’obtenir des taux de détection de la trisomie 21 similaires à ceux du dépistage en première intention par l’ADNlc, en réduisant de 73 % le nombre de tests par ADNlc.
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Enfin, le passage du DPNI en test de première ligne pourrait avoir des répercussions sur la qualité du suivi médical de la grossesse, et plus particulièrement du suivi échographique. Il est en effet à craindre que le choix d’utiliser le DPNI en première intention aboutisse à un changement dans la qualité de l’échographie du 1er trimestre, laquelle ne se limite pourtant pas au dépistage de la trisomie 21. En effet, si le DPNI est introduit en test de première ligne, le dosage des marqueurs sériques n’aura plus de raison d’être. Or ce dosage permet le contrôle de la qualité échographique en confortant ou non les images et mesures recueillies lors de l’échographie.
Perte d'Informations et Anomalies Non Détectées
Ainsi, lorsqu’il est fait en première intention et limité à la recherche des trois principales trisomies 21, 18 et 13, le DPNI entraîne obligatoirement la perte d’informations relatives à d’autres éventuelles anomalies chromosomiques qui auraient pu être identifiées par le calcul du risque combiné et confirmées ou non par un prélèvement invasif (biopsie du trophoblaste ou amniocentèse). Cette perte d’information n’est pas négligeable, comme l’indique une étude réalisée par le Collège français d’échographie fœtale [7] et portant sur la prévalence des autres anomalies chromosomiques non dépistées par le DPNI quand ce dernier est limité aux trisomies 21,18 et 13 dans la population dont le risque combiné se situe entre 1/50 et 1/250.
Cette étude, menée entre janvier et décembre 2016 dans une base de données nationale4, a identifié, sur un total de 372 162 femmes ayant réalisé un test combiné, 9 912 patientes présentant un risque de 1/51 à 1/250 pour une anomalie chromosomique autre que les trois trisomies 21, 18 et 13. Les cas avec une mesure de la clarté nucale > 3,5 mm ont été exclus car cela était considéré comme une indication pour un prélèvement invasif, quel que soit le calcul du risque. Parmi les 6 254 cas dont l’issue est connue, 3201 (51 %) ont subi des procédures invasives, 2 496 (40 %) un DPNI et 557 (9 %) aucun autre test. 2 497 (94 %) caryotypes ou array-CGH5 ont été considérés comme normaux et 153 (6 %) anormaux6.
Cette étude montre que 20 % (30/153) des anomalies chromosomiques détectées dans le groupe de femmes à risque entre 1/50 et 1/250 ne peuvent être détectées par les tests actuels de DPNI lorsque ce dernier est limité à la recherche des trisomies 21, 13 et 187. Toutes ces anomalies auraient donc échappé à l’analyse par DPNI limité à la recherche des trisomies 21, 13 et 18, ce qui représente une perte d’information importante au détriment des femmes faisant ce dépistage. D’autant que la prévalence des anomalies chromosomiques pathogènes dans la tranche 1/50-1/250 (0,4 % : 10/2650) est deux fois plus élevée que la prévalence de la trisomie 21 (0,2 % : 80/42275) dans la tranche 1/51-1/1000 conseillée pour la mise en place du DPNI [1]. Ainsi nous constatons que l’augmentation du taux de dépistage de la trisomie 21 en élevant le seuil du risque à 1/1000 est nettement moins élevée que la perte d’informations concernant d’autres pathologies liées à l’utilisation du DPNI dans la tranche 1/50-1/250. Ce risque avait bien été mentionné dans les recommandations de la HAS [1] et a amené les industriels à proposer une évolution du DPNI vers une analyse dite « pangénomique ». Or on peut se demander si cette évolution vers un DPNI étendu ne constitue pas à certains égards une dérive.
DPNI Pangénomique: Perspectives et Défis
L'évolution vers un DPNI pangénomique, capable d'analyser l'ensemble du génome fœtal, représente une avancée significative, mais soulève également des questions importantes.
Réglementation et Consensus
À ce jour, la réglementation française ne vise expressément que le dépistage de la trisomie 21 (arrêté du 14 décembre 2018). Si un consensus récent a été dégagé au sein de l’Association des cytogénéticiens de langue française (ACLF) en ce qui concerne les trisomies 1, 8, 9, 14, 15, 16 et 228, il n’en va pas de même pour les autres aneuploïdies, pour les gros déséquilibres, ou quant à la conduite à tenir lorsque le DPNI laisse suspecter un processus tumoral chez la mère. Malgré ces zones d’incertitude, de nombreux laboratoires proposent dès maintenant le dépistage par DPNI des délétions/duplications supérieures à 7Mb et des trisomies 8, 9, 12, 13, 14, 15, 16, 18 et 22.
Évaluation du DPNI Pangénomique
Or l’élargissement du DPNI vers une analyse « pangénomique » mérite, comme toute nouvelle technologie, d’être évalué sur un plan de santé publique avant d’être proposé aux couples. À cet égard, il est possible de tirer profit des expériences déjà réalisées chez nos voisins. En effet, plusieurs études ont été menées sur les performances du DPNI pangénomique, notamment aux Pays-Bas, avec l’étude Trident-2, et en Belgique. Dans ces deux pays, le DPNI est un test de première ligne et réalisé sur l’intégralité du génome. Si l’étude TRIDENT-2 est toujours en cours, des résultats intermédiaires ont été rendus [8] qui portent sur la première année d’utilisation de ce test. 73 239 résultats de DPNI ont pu être étudiés, soit 42 % des grossesses (4 % des femmes ont préféré le test combiné du premier trimestre et 54 % des femmes n’ont pas souhaité participer). Sur cette cohorte initiale, 16.421 femmes ont choisi un DPNI ciblé. L’étude repose donc sur 56 818 DPNI étendus au génome entier réalisés sur la période considérée. Sur ces 56 818 tests, 207 (0,4 %) se sont révélés positifs pour une anomalie hors trisomies 21, 18 et 13, à raison de 101 trisomies autosomiques rares, 95 remaniements de structure déséquilibrés et 11 profils anormaux complexes.
L’étude belge a, quant à elle, été menée en 2019 à l’échelle nationale par les 8 centres de génétique agréés [11]9. Elle a porté sur les 153 575 tests réalisés entre le 1er juillet 2017 et le 30 juin 2019, donc sur une période d’un an, comme pour les résultats intermédiaires de TRIDENT-2. Sur ces 153.575 tests, 561 se sont révélés positifs, à raison d’une aneuploïdie autosomique rare dans 350 cas, soit 0,23 % des tests réalisés, d’un déséquilibre d’un segment de chromosome fœtal dans 109 cas, soit 0,07 % des tests réalisés, et d’un profil suggérant la présence d’un processus tumoral maternel dans 12 cas, soit 0,008 % des tests réalisés. À première vue, ces chiffres sont prometteurs quant à l’opportunité de systématiser le test pangénomique.
Remaniements de Structure Déséquilibrés et Valeur Prédictive
Concernant les remaniements de structure déséquilibrés, l’étude TRIDENT-2 révèle que, sur les 95 remaniements identifiés, seuls 29 ont été confirmés. Dans l’étude belge, seuls 47 % des 109 cas de déséquilibre d’un segment de chromosome fœtal ont été confirmés par des examens complémentaires. Plusieurs raisons peuvent expliquer ce faible taux de confirmation.
Information et Accompagnement des Couples
L'information et l'accompagnement des couples sont des éléments essentiels dans le processus de dépistage prénatal, en particulier avec l'élargissement des anomalies dépistées.
Complexité de l'Information
Au fur et à mesure que le DPNI se développe et que le nombre d’anomalies dépistées augmente, l’information à fournir aux femmes enceintes et aux couples devient de plus en plus complexe et difficile à appréhender. En effet, la plupart des anomalies détectées par le DPNI pangénomique sont des anomalies rares, dont la signification clinique est souvent mal connue et dont l’expression phénotypique est très variable, allant d’une absence de symptôme à un handicap sévère. Il est donc essentiel que les professionnels de santé soient en mesure d’expliquer clairement aux couples les avantages et les inconvénients du DPNI pangénomique, ainsi que les limites de ce test. Il est également important de leur fournir des informations précises et objectives sur les différentes anomalies qui peuvent être détectées, ainsi que sur les conséquences possibles pour l’enfant.
Rôle des Professionnels de Santé
La HAS soutient l’idée qu’il est nécessaire de former les prescripteurs pour assurer une communication claire et pédagogique. L’autonomie des femmes dans la prise de décision devra être aussi respectée. Les professionnels de santé doivent être en mesure d'accompagner les couples dans leur réflexion et de les aider à prendre une décision éclairée, en tenant compte de leurs valeurs et de leurs préférences.
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