Introduction
Le diagnostic préimplantatoire (DPI) est une technique de sélection embryonnaire qui suscite de nombreux espoirs et interrogations. Réalisé in vitro, il permet d'analyser le patrimoine génétique d'embryons avant leur éventuel transfert dans l'utérus maternel. Dans un contexte de maladies génétiques graves, le DPI offre une alternative au diagnostic prénatal classique, en permettant de sélectionner des embryons indemnes de l'affection. Une variante de cette technique, le DPI-HLA, suscite un intérêt particulier, car elle combine le diagnostic génétique à la recherche de compatibilité HLA, dans le but de permettre une greffe de cellules souches à un aîné malade. Cet article explore en profondeur le DPI et son application spécifique à l'implantation d'embryons HLA compatibles avec une greffe, en abordant les aspects techniques, éthiques et réglementaires.
Qu'est-ce que le Diagnostic Préimplantatoire (DPI) ?
Le diagnostic préimplantatoire (DPI) est une technique de diagnostic biologique réalisée à partir de cellules prélevées sur l'embryon in vitro. Il s'agit d'une forme précoce de diagnostic prénatal qui nécessite une fécondation in vitro (FIV) pour concevoir les embryons. Le DPI offre aux couples à risque de transmettre une affection d'une particulière gravité une alternative aux techniques classiques de diagnostic prénatal telles que le prélèvement de villosités choriales ou l'amniocentèse. Seuls les embryons indemnes de la maladie recherchée sont transférés dans l'utérus de la patiente.
Cadre Légal du DPI en France
La loi encadre strictement le DPI en France, l'autorisant à titre exceptionnel dans des situations médicales bien définies :
- Un médecin exerçant dans un centre pluridisciplinaire de diagnostic prénatal (CPDPN) doit attester que le couple ou la femme non mariée, du fait de sa situation familiale, a une forte probabilité de donner naissance à un enfant atteint d'une maladie génétique d'une particulière gravité, reconnue comme incurable au moment du diagnostic.
- L'anomalie ou les anomalies responsables de cette maladie doivent avoir été préalablement et précisément identifiées chez l'un des parents ou l'un de ses ascendants immédiats, dans le cas d'une maladie gravement invalidante, à révélation tardive mettant prématurément en jeu le pronostic vital.
- Les deux membres du couple ou la femme non mariée doivent exprimer par écrit leur consentement à la réalisation du DPI.
- Le diagnostic ne peut avoir d'autre objet que de rechercher cette affection ainsi que les moyens de la prévenir et de la traiter.
La réalisation d'un DPI comprend des étapes d'assistance médicale à la procréation (AMP), notamment le prélèvement cellulaire sur l'embryon obtenu par fécondation in vitro, et de diagnostic génétique sur l'embryon (examens de cytogénétique et/ou de génétique moléculaire) avant le possible transfert d'un embryon indemne de la maladie recherchée.
Centres de DPI et Professionnels Agréés
Les praticiens procédant au DPI doivent être agréés par l'Agence de la biomédecine et exercer au sein d'un centre de DPI (CDPI) d'un établissement spécifiquement autorisé par l'Agence de la biomédecine. L'autorisation de pratiquer le DPI délivrée à un établissement porte sur l'ensemble des activités suivantes :
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- Le prélèvement cellulaire sur l'embryon obtenu par fécondation in vitro.
- Les examens de cytogénétique, y compris moléculaire, sur la ou les cellules embryonnaires.
- Les examens de génétique moléculaire sur la ou les cellules embryonnaires.
Pour être autorisé à pratiquer le DPI, le centre doit exercer au sein d'un établissement titulaire d'une autorisation de pratiquer la fécondation in vitro avec micromanipulation ainsi que d'une autorisation à réaliser des diagnostics génétiques prénatals. L'établissement doit également disposer d'un CPDPN autorisé, dont l'avis est nécessaire pour déclencher la mise en œuvre d'un DPI.
L'équipe du centre de DPI doit permettre la réalisation de l'ensemble des techniques mises en œuvre dans le parcours de soins du DPI et assurer la continuité des soins. Il est recommandé qu'au minimum deux praticiens soient agréés pour chaque activité. L'ensemble du personnel de l'équipe du centre de DPI doit bénéficier d'une formation initiale et d'une formation continue en adéquation avec la mission de chaque poste.
Organisation Interne d'un Centre de DPI
Un CDPI a trois composantes (AMP, diagnostic cytogénétique, y compris moléculaire, et diagnostic génétique moléculaire sur la ou les cellules embryonnaires) bien identifiées et organisées pour un fonctionnement coordonné régi par un règlement intérieur. Ce règlement intérieur a pour objectif principal d'organiser l'activité des différents acteurs impliqués dans le fonctionnement du CDPI et notamment les interfaces entre ces trois composantes.
Un coordonnateur est désigné dans chaque CDPI selon les modalités définies par le règlement intérieur. Le coordonnateur veille à l'application du règlement intérieur, est responsable de l'organisation et de la coordination des activités du CDPI, veille à la concertation entre les praticiens agréés et les autres membres de l'équipe, et est en charge, en lien avec les autres praticiens, de l'ensemble des données du rapport annuel d'activité.
Afin de garantir une bonne coordination de l'ensemble des équipes participant au DPI, des réunions de concertation pluridisciplinaires sont organisées régulièrement et leur fréquence est définie dans le règlement intérieur.
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Management de la Qualité et Vigilances
Un dispositif de management de la qualité est mis en place pour les activités d'AMP, de cytogénétique, y compris moléculaire, et de génétique moléculaire sur la ou les cellules embryonnaires appliquées au DPI. L'ensemble des dispositions décrites dans le chapitre des dispositions générales du système qualité de l'arrêté relatif aux règles de bonnes pratiques cliniques et biologiques d'AMP s'applique pour la partie AMP du DPI. Les activités de diagnostic génétique font l'objet d'une accréditation.
DPI-HLA : Sélection d'Embryons Compatibles pour une Greffe
Le DPI-HLA, également connu sous le nom de "double DPI" ou "bébé médicament", est une technique plus complexe qui combine le diagnostic génétique de la maladie à un génotypage HLA des embryons. L'objectif est de sélectionner un embryon sain et présentant des caractéristiques tissulaires compatibles avec un aîné malade, afin de permettre une greffe de cellules souches hématopoïétiques (cellules présentes dans la moelle osseuse ou le sang de cordon).
Justification Médicale du DPI-HLA
Dans certaines situations, la greffe de cellules souches hématopoïétiques est la seule option thérapeutique pour des enfants atteints de maladies génétiques graves, telles que la drépanocytose, la bêta-thalassémie ou l'anémie de Fanconi. La greffe de moelle osseuse ou de sang de cordon provenant d'un donneur HLA compatible, idéalement un frère ou une sœur, offre de meilleures chances de succès que la greffe à partir d'un donneur non apparenté.
Le DPI-HLA permet donc d'augmenter les chances d'avoir un enfant à la fois sain et compatible avec son aîné malade, en sélectionnant les embryons qui présentent ces deux caractéristiques. En cas de grossesse spontanée, seuls trois embryons sur seize possèdent ces deux caractéristiques.
Procédure du DPI-HLA
La procédure du DPI-HLA est complexe et nécessite une expertise particulière. Elle comprend les étapes suivantes :
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- Fécondation in vitro (FIV) : Les ovocytes de la mère sont fécondés in vitro avec les spermatozoïdes du père pour créer des embryons.
- Biopsie embryonnaire : Une ou deux cellules (blastomères) sont prélevées sur chaque embryon au troisième jour de leur développement.
- Diagnostic génétique : Les cellules prélevées sont analysées pour détecter la présence de la maladie génétique recherchée.
- Typage HLA : Les embryons sains sont ensuite typés pour déterminer leur compatibilité HLA avec l'enfant malade.
- Transfert embryonnaire : Seuls les embryons sains et HLA compatibles sont transférés dans l'utérus de la mère.
Défis et Limites du DPI-HLA
Le DPI-HLA est une technique lourde et complexe, confrontée à des chances de succès relativement faibles. Plusieurs facteurs peuvent expliquer ces difficultés :
- Nombre limité d'embryons compatibles : La probabilité d'obtenir un embryon à la fois sain et HLA compatible est faible (de l'ordre de 10 à 15 %).
- Risques liés à la FIV : La FIV elle-même comporte des risques et des contraintes, et son taux de succès est limité.
- Risques liés à la biopsie embryonnaire : La biopsie embryonnaire peut potentiellement endommager l'embryon et affecter son développement.
- Phénomènes de recombinaison génétique : Des recombinaisons génétiques peuvent survenir dans la région du chromosome 6 où sont regroupés les gènes HLA, ce qui peut affecter la précision du typage HLA.
- Anomalies chromosomiques : Des anomalies chromosomiques, telles que des aneuploïdies du chromosome 6, peuvent également survenir dans les cellules embryonnaires et affecter le développement de l'embryon.
Expérience Française du DPI-HLA
Le centre de DPI parisien a constitué dix-neuf dossiers de demande d'autorisation de DPI-HLA, qui ont été adressés à l'Agence de la biomédecine. Parmi ces dossiers, quinze demandes concernaient des couples à risque de transmettre une drépanocytose, alors que les quatre autres couples étaient à risque d'avoir un enfant atteint de bêta-thalassémie.
En quatre ans, 11 couples ont été pris en charge pour un double DPI, et 15 stimulations ont été débutées. Dans 11 cas seulement, la qualité des embryons a permis une biopsie embryonnaire d'au moins un embryon. Un double DPI a ainsi été réalisé pour 59 embryons. Parmi les 7 transferts embryonnaires, 4 n'ont concerné que des embryons qui n'étaient pas HLA compatibles, mais pour 3 transferts, au moins l'un des embryons transférés était compatible.
Aspects Éthiques du DPI et du DPI-HLA
Le DPI et, en particulier, le DPI-HLA soulèvent d'importantes questions éthiques. Ces questions concernent les différents acteurs impliqués dans la procédure : le couple, l'enfant en attente de greffe, l'enfant à naître et l'embryon.
Enjeux Éthiques pour le Couple
Le DPI-HLA est une technique lourde et exigeante pour le couple, qui doit recourir à une fécondation in vitro, souvent sans problème de fertilité préalable. Les chances de succès sont faibles, ce qui peut entraîner une détresse émotionnelle et psychologique.
De plus, le couple doit prendre des décisions difficiles concernant le transfert d'embryons non compatibles. La loi française défend un deuxième DPI tant qu'il reste des embryons sains transférables, mais certains couples peuvent hésiter à tenter une grossesse qui pourrait aboutir à la naissance d'un enfant sain mais non compatible avec l'enfant atteint.
Enjeux Éthiques pour l'Enfant en Attente de Greffe
Pour l'enfant en attente de greffe, le DPI-HLA peut améliorer significativement sa qualité de vie, mais il doit bénéficier d'un traitement lourd en contrepartie. La greffe impose une mise en aplasie prégreffe et un séjour en milieu stérile.
Enjeux Éthiques pour l'Enfant à Naître
Le DPI-HLA soulève la question de l'instrumentalisation de la vie de l'enfant à naître. Cet enfant est-il désiré pour lui-même ou principalement pour sa capacité à sauver son aîné malade ? Il est essentiel que l'enfant ne devienne pas l'objet de prélèvements itératifs de moelle osseuse et que son bien-être soit pris en compte.
Enjeux Éthiques pour l'Embryon
Le typage HLA est-il un critère de choix acceptable d'un embryon ? La loi actuelle défend un deuxième DPI tant qu'il reste des embryons sains transférables, mais la question se pose de savoir ce qu'il advient des embryons sains non compatibles.
Positions du Comité Consultatif National d'Éthique (CCNE)
Le CCNE s'est interrogé sur la finalité de l'enfant à naître dans le cadre du DPI-HLA. Pour le CCNE, la volonté de procréer doit rester première, et l'enfant à naître doit être considéré comme une entité propre plus que comme un donneur potentiel. Ce n'est qu'à cette condition que l'option thérapeutique peut être secondairement considérée comme envisageable.
Le CCNE recommande la mise en place d'un contrat entre les parents et les praticiens avant tout acte de PMA, stipulant la réalisation du transfert de l'embryon du moment qu'il est indemne de l'affection, que celui-ci soit ou non compatible avec l'enfant malade, la vie d'un enfant ne pouvant se résumer à une ressource thérapeutique.
Alternatives au DPI-HLA
Plusieurs alternatives au DPI-HLA existent pour les couples concernés :
- Procréation naturelle avec diagnostic prénatal : Le couple peut procréer naturellement et recourir au diagnostic prénatal en cours de grossesse pour détecter une éventuelle maladie génétique chez le fœtus.
- Greffe de moelle allogénique : L'enfant malade peut bénéficier d'une greffe de moelle allogénique provenant d'un donneur non apparenté.
- Amélioration des greffes de sang de cordon non apparentées : Les progrès dans les techniques de greffe de sang de cordon non apparentées pourraient offrir une alternative thérapeutique plus efficace.
- Thérapie génique : La thérapie génique des cellules de la moelle des enfants malades pourrait à terme permettre de guérir ces affections.
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