Introduction
Le dépistage génétique et chromosomique exhaustif des embryons humains, notamment à travers le Diagnostic Préimplantatoire (DPI), représente une avancée significative dans le domaine de la médecine reproductive. Cette technique, réalisée en complément de la fécondation in vitro (FIV), offre la possibilité d'analyser le patrimoine génétique des embryons avant leur implantation dans l'utérus maternel. Le DPI soulève des questions scientifiques, éthiques et sociétales importantes, nécessitant une exploration détaillée de ses applications, de ses limites et de ses implications.
Le Diagnostic Préimplantatoire (DPI) : Une Vue d'Ensemble
Le diagnostic génétique préimplantatoire (DPI) est une technique de diagnostic utilisée en complément de la fécondation in vitro, qui permet d’analyser génétiquement les embryons au cours de la phase initiale de développement et de transférer aux embryons de l’utérus catalogués comme tels (sans modifications génétiques). Le DPI nécessite une étude exhaustive de notre équipe de médecins, biologistes et généticiens, ainsi que la mise en place d’une stratégie diagnostique et thérapeutique individualisée. Une cellule est extraite de chaque embryon pour étudier ses chromosomes.
Indications du DPI
Le DPI est indiqué pour les couples présentant un risque génétique élevé de transmettre des maladies monogéniques ou des anomalies chromosomiques structurelles ou numériques. Il est également proposé aux couples ayant subi des échecs répétés de FIV, des fausses couches à répétition ou des échecs d'implantation.
Dans la liste des indications de maladies subsidiaires du diagnostic génétique préimplantatoire, toutes les maladies que nous pouvons diagnostiquer sont étudiées. Si vous souhaitez obtenir des informations sur une maladie qui ne figure pas dans la liste ci-dessous, contactez-nous. Il est possible de réaliser un DPI pour toute maladie génétique dans laquelle le gène a été caractérisé, indépendamment de son schéma de transmission autosomique dominante, autosomique récessive ou liée à l’X. Les couples indiqués pour la réalisation d’un DPI sont ceux qui présentent un risque génétique élevé de souffrir de maladies monogéniques et d’anomalies chromosomiques structurelles ou numériques. Il est également indiqué pour les couples ayant suivi des fécondations in vitro dans lesquels nous détectons l’existence d’avortements répétés et d’échecs d’implantation répétés.
Maladies Héréditaires et Prédispositions Génétiques
Chaque jour, il y a de plus en plus de maladies héréditaires dont nous connaissons l’altération chromosomique qui les provoque. Ces altérations peuvent déjà être détectées dans l’embryon. Il existe des mutations dans certains gènes qui prédisposent à l’apparition de maladies au cours de la vie. Un exemple de ces maladies qui peuvent être évitées est la polypose adénomateuse familiale, la neurofibromatose et le cancer du sein d’origine génétique. Cette solution est appliquée lorsqu’un parent du premier degré, généralement un enfant, souffre d’une maladie de l’hématopoïèse nécessitant une greffe de moelle osseuse ou de cellules du cordon ombilical.
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Diversité Génétique Humaine : Au-Delà des Apparences
Les progrès de la génomique ont révélé la complexité et la subtilité de la diversité génétique humaine. Contrairement aux idées reçues, la population humaine est particulièrement homogène, bien qu'elle présente une certaine diversité.
Bertrand Jordan, biologiste moléculaire, directeur de recherches émérite au CNRS, a centré sa carrière scientifique sur la génétique humaine et l’exploration du génome, ayant notamment examiné le rôle de celui-ci dans l’autisme.
Polymorphismes et Marqueurs d'Ascendance
Au sein de la population humaine, qui est particulièrement homogène (par rapport à la population de chimpanzés ou la population de gorilles, par exemple) mais qui présente quand même une certaine diversité, si vous séquencez intégralement mon ADN et le vôtre, on va trouver un certain nombre de différences (quelques millions). Si on se limite aux différences ponctuelles (ou Single-Nucleotide Polymorphism (SNP) - car il existe aussi des différences sur des petits segments qui sont dupliqués ou qui sont absents chez l’un ou chez l’autre mais qui fonctionnent à peu près de la même façon -, il y a quelques millions de points dans votre ADN où il y a une base différente de celle qu’on va trouver, au même endroit, dans le mien. La très grande majorité de ces variations n’a aucune influence parce qu’elles se situent en dehors des gènes, dans des régions qui ne sont pas critiques - les gènes n’occupant que quelques pourcents de notre ADN. La plupart du reste de notre ADN n’a pas de fonction précise, même si certaines séquences jouent un rôle de régulation, etc. La majorité de ces millions de différences n’a donc aucune conséquence sur notre phénotype. Et puis il y en a quelques-unes, on pense maintenant que ça tourne autour d’une ou deux centaines, qui touchent effectivement des gènes. Mais, il ne suffit pas qu’elles les touchent, il faut encore qu’elles modifient de façon significative la protéine qui est codée par le gène. Parce que, là encore, dans une protéine, tout n’est pas critique. Il y a des endroits où vous pouvez changer un acide aminé pour un autre sans altérer le fonctionnement de la protéine. Il y a d’autres endroits où ça va, au contraire, modifier ses propriétés.
Notre ADN est constitué de plus de 3,3 milliards de paires de bases azotées (guanine, cytosine, adénine, thymine). Un SNP ou polymorphisme nucléotidique désigne une variation ponctuelle sur une base. Si, par exemple, nous avons sur le chromosome 1 d’un individu, en un emplacement donné, la série AACCTT et pour un autre, au même emplacement, la série AACTTT, on parlera d’un polymorphisme. Les polymorphismes nucléotidiques sont relativement fréquents dans le génome (environ 15 millions par génome, soit plus 1 fois/300 nucléotides), et affectent dans leur majorité les séquences non-codantes de l’ADN, ce qui signifie qu’elles n’ont généralement aucun impact sur le phénotype. Par contre, certains polymorphismes (ou groupes de polymorphismes) ont des fréquences qui varient de manière significative selon les populations humaines. Lorsqu’un polymorphisme apparaît avec, en moyenne, une fréquence au moins 30-50% plus importante dans une population que dans une autre, il est décrit comme un marqueur informatif de l’ascendance (AIM).
Pour estimer les ascendances d’un individu, on ne se focalise pas du tout sur les gènes : on regarde l’ensemble. Aujourd’hui, on peut techniquement observer très facilement un million de points dans l’ADN d’une personne pour une centaine d’euros. Là où c’est plus compliqué, c’est que ces différences ne se trouvent pas n’importe où. Il y a des points « polymorphes » où l’on observe plus souvent une différence d’une personne à l’autre dans une population. Dans une population donnée, vous allez trouver 20% de personnes qui ont à cet endroit un G et 80% de personnes qui ont à cet endroit un A (la séquence ADN est composée de quatre bases puriques, la guanine (G), l’adénine (A), la cytosine (C) et la thymine (T). Ce sont ces points, souvent hautement variables, que l’on regarde. Par rapport à la question des ascendances ou des « races », on peut premièrement se poser la question : « est-ce qu’il y a des endroits où il y a toujours une certaine base dans l’ADN d’un Européen et une autre dans celui de quelqu’un d’origine africaine ? ». La réponse est « non ». Il n’y a pas d’allèle qui soit spécifique d’une population donnée à 100% (On parle « d’allèle » car il y a un point dans l’ADN qui peut exister sous au moins deux formes : deux « allèles »). Cela, bien sûr, si on regarde un nombre d’individus suffisant, car si on regarde dix personnes, il y a certains allèles qui ne seront pas représentés dans une population et seront représentés dans une autre. Mais si on regarde un nombre suffisant de personnes, on retrouve presque toute la diversité humaine dans n’importe quelle population. Si vous considérez un point donné dans l’ADN qui est polymorphique, et que vous regardez une population ‘bretonne’, vous allez par exemple trouver à peu près aussi souvent un allèle que l’autre : soit 50% A et 50% G. Si vous regardez une tribu papoue de Papouasie orientale, vous trouverez encore les deux allèles mais vous trouverez peut-être 20% de l’un et 80% de l’autre. Ceci est vrai pour une partie des points variables, pour à peu près 10% d’entre eux - enfin, c’est une question de degré. En tout cas, il y a une petite partie des points variables pour lesquels la répartition des deux variants diffère selon la population. Bien entendu, regarder un variant ne vous suffit pas pour rattacher une personne à une population.
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Populations de Référence et Ascendance Génétique
Tout commence par un problème insoluble : c’est qu’on n’a pas accès aux « populations ancestrales ». Par définition, ce qu’on souhaiterait avoir comme référence, ce sont les populations humaines telles qu’elles existaient il y a 500 ou 1000 ans, avant qu’il n’y ait le mélange particulièrement important lié à la colonisation, aux voyages, etc. Ces populations n’étant plus là, on ne dispose pas de leur ADN.
Oui, je dirais que le nombre d’individus observés est de l’ordre de la centaine. La base de données officielle du Human Genome Diversity Panel contient ainsi les échantillons tirés de 1050 individus issus de 52 populations. Maintenant, les entreprises et les chercheurs essayent d’élargir ce domaine et d’avoir des populations de référence pour permettre de faire des attributions plus fines.
Dès les débuts du programme « génome », il y a eu une tentative de lancer un programme visant à cartographier la diversité humaine au niveau génétique. C’était Cavalli-Sforza qui s’en occupait à cette époque et le projet a eu beaucoup de difficultés à se mettre en place - justement parce que ça posait un certain nombre de problèmes éthiques, politiques, etc. On craignait par exemple que le recueil de données génétiques puisse servir de base à une discrimination ou éventuellement à une exploitation.
Si vous regardez cette illustration (2) créée par la compagnie 23&me, vous trouvez des dénominations « Italien » ou « Européens du sud ». Ces indications sont là surtout pour faire joli, en réalité. En effet, si vous regardez les « Européens du sud » - à supposer que ce soit réellement valable - ils représentent tout le secteur en bleu clair. Le secteur bleu est la partie des Européens et parmi eux, le bleu clair est ce qu’ils ont pu attribuer aux Européens du sud, et le bleu plus sombre aux Européens du nord. C’est-à-dire que le reste, ils peuvent dire que c’est « européen » mais ils ne peuvent pas vraiment distinguer. Si, ensuite, vous regardez parmi les Européens du sud, il y a une part du génome qui est attribuée aux Italiens, une autre part qui est attribuée aux Ibériques et le reste qui n’est pas attribué.
Ici, ils ont pris un exemple particulièrement mélangé puisque vous avez des ascendances africaines, européennes et amérindiennes pour le même individu. Mais pour ce genre d’étude, la motivation des gens qui se considèrent comme Européens aux États-Unis, c’est essayer de voir de quelle région d’Europe ils proviennent. De la même manière, l’intérêt de ceux qui se considèrent comme Afro-Américains, c’est de voir de quelle région d’Afrique ils proviennent. Les pourcentages indiqués sont censés signifier la part du génome qui peut être rattachée à telle ou telle ascendance. Mais il s’agit en fait de marqueurs d’assignation statistique à des populations de référence.
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Si vous prenez l’illustration 3 - qui provient elle aussi de 23andMe, vous voyez la représentation des chromosomes d’une personne. Sur chaque chromosome, il y a une couleur qui indique la population à laquelle chaque fraction de chromosome a été rattachée. C’est divisé en deux puisque chaque chromosome est en double (un paternel, un maternel). Par exemple, on voit que la région au début du chromosome 1 est rattachée à une population européenne sur l’un des deux chromosomes et à une population africaine sur l’autre. Cette figure est intéressante car elle montre le mélange à l’échelle des chromosomes. Mais vous pouvez avoir 29% d’européen avec des profils de chromosomes très différents. Un profil chromosomique peut être marqueur d’une ascendance très ancienne ou bien d’un mixte très récent. Vraisemblablement, il s’agirait ici d’une ascendance relativement ancienne parce que c’est bien morcelé et réparti sur l’ensemble du génome. Mais, si cette figure concernait l’enfant d’un couple européen-africain « pur », à ce moment-là, vous pourriez avoir la même répartition en termes de pourcentagemais avec un chromosome qui serait pour moitié européen et pour moitié africain, ou bien ¾ l’un et ¼ l’autre, ou même un chromosome entier qui serait d’une origine ou de l’autre. Concrètement, cela signifie qu’on peut évaluer - plus ou moins - le moment temporel où s’est fait le mélange, sachant qu’il se produit en moyenne une ou deux recombinaisons par chromosome à chaque génération. Donc, tout se morcelle davantage avec le temps. Et cette remarque qui vaut au niveau individuel vaut aussi au niveau d’une population.
Implications Éthiques et Sociétales
Le DPI soulève des questions éthiques complexes, notamment en ce qui concerne la sélection des embryons, le risque de discrimination génétique et l'impact potentiel sur la diversité génétique humaine. Il est essentiel de mener une réflexion approfondie sur ces enjeux afin d'encadrer l'utilisation du DPI de manière responsable et éclairée.
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