La trisomie 21, autrefois appelée syndrome de Down, est une anomalie chromosomique. Cet article se penche sur le Dépistage Prénatal Non Invasif (DPNI), un test de dépistage pour la trisomie 21, ainsi que les trisomies 13 et 18, en explorant ses avantages et ses inconvénients.
Trisomie 21 : Comprendre l'Anomalie Chromosomique
La trisomie 21 est une anomalie génétique qui concerne les chromosomes humains. Concrètement, sur la paire de chromosomes numéro 21, les personnes porteuses de ce syndrome ont un chromosome supplémentaire (elles en ont trois au lieu de deux). La trisomie 21 est la première cause de retard de développement cognitif d'origine génétique. Les personnes trisomiques portent trois chromosomes sur la paire 21 au lieu de deux. Elles ont ainsi 47 chromosomes au total contre 46 normalement.
Causes et Facteurs de Risque
La trisomie 21 est une maladie génétique non héréditaire. Elle résulte le plus souvent d'une anomalie accidentelle sur la 21e paire de chromosomes. Les raisons de cet accident chromosomique ne sont pas connues, mais l'âge de la mère serait un facteur de risque. Plus les femmes sont âgées, plus elles ont en effet de risque de donner naissance à un enfant porteur d'une trisomie 21. Si c'est l'ovocyte ou le spermatozoïde contenant 24 chromosomes, au lieu de 23, qui participe à la fécondation, l'enfant conçu développera une trisomie du fait de ce chromosome surnuméraire.
Caractéristiques et Signes
On ne va pas concrètement parler de symptômes dans la mesure où la trisomie n'est pas une maladie. Parlons plutôt de caractéristiques ou de signes. Beaucoup d'enfants qui naissent avec trisomie 21 sont des enfants dont la maman n'était pas à risque lors du dépistage prénatal et pour laquelle il n'y a eu aucun signe d'alerte aux échographies. Ces mamans accouchent sans savoir qu'elles attendent un bébé avec trisomie 21. La trisomie 21 peut donc être découverte après la naissance, en général les tout premiers jours après l'accouchement. La forme de ses mains (trapue avec un pli palmaire unique) vont alors alerter le pédiatre ou le médecin accoucheur, sur une éventuelle trisomie 21. Par ailleurs, la trisomie 21 peut être décelée plusieurs mois après la naissance. Les diagnostics tardifs sont rares, mais cela peut arriver, notamment chez les bébés aux origines ethniques sud-américaines ou asiatiques.
Dépistage et Diagnostic
Grâce à une échographie et des prises de sang, le dépistage évalue la probabilité que le fœtus ait ou non une trisomie 21. Il tient également compte de l'âge de la femme enceinte. À l'issue de ces examens, le professionnel de santé communique un résultat sous forme de probabilité appelée aussi risque : 1/758, 1/354, 1/59, etc. Exemple : 1/1520 signifie que votre fœtus a 1 risque sur 1520 d'avoir une trisomie. Autrement dit, dans 1519 cas sur 1520, votre fœtus n'en est pas porteur. La stratégie de dépistage de la trisomie 21 a évolué pour gagner en performance avec l'intégration d'un nouvel examen : le test ADN libre circulant. Ce test ne remplace pas l'échographie et les marqueurs sériques ou encore le caryotype fœtal. Il concerne les femmes enceintes ayant un risque de trisomie 21 fœtale compris entre 1/1000 et 1/50.
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Pour identifier cette anomalie chromosomique, différents examens peuvent être prescrits selon l'indication parmi lesquels un caryotype ou une analyse chromosomique par puce à ADN. Le caryotype est réalisé tout de suite après que le médecin ou pédiatre ait remarqué des signes potentiellement révélateurs d'une trisomie 21.
Dépistage Prénatal Non Invasif (DPNI) : Une Innovation Majeure
Le Dépistage Prénatal Non-Invasif ou DPNI est un test de dépistage pour la trisomie 21, mais aussi les trisomies 13 et 18, moins connues. Ce test repose sur la présence d’ADN fœtal dans le sang maternel. Ce dépistage est possible grâce au développement d’une nouvelle méthode (Next Generation Sequencing) capable de compter l’intégralité des séquences génétiques présentes dans un échantillon de sang maternel, et donc de détecter la présence d’une anomalie génétique. Ce test est rapide, fiable (les faux négatifs sont estimés à 0,08% seulement) et non invasif puisqu’une simple prise de sang est suffisante.
En 2017, la Haute Autorité de Santé (HAS) publiée déjà des recommandations concernant la place des tests ADN dans le sang maternel pour le dépistage de la trisomie 21 chez le fœtus. La procédure en vigueur aujourd’hui est le dépistage combiné du 1er trimestre basé sur la mesure échographique de la clarté nucale et le dosage des marqueurs sériques. A l’issue de cela, lorsque le risque estimé est supérieur à 1/250, une confirmation diagnostic par la réalisation d’un caryotype fœtal est proposée.
Objectif du DPNI
L’objectif du DNPI est de limiter le recours à l’amniocentèse, cependant il ne remplace pas l’amniocentèse pour autant. Finalement, la HAS recommande qu’un DNPI soit proposé à toutes les femmes enceintes dont le niveau de risque de la trisomie 21 fœtale est supérieur à 1/1000 après un dépistage combiné du 1er trimestre (ou à défaut un dépistage par les marqueurs seuls du 2e trimestre). Ce risque est estimé en fonction de trois critères : l’âge de la mère, le dosage des marqueurs sériques et la mesure de la clarté nucale (espace situé à l’arrière de la nuque de l’embryon). Il est également préconisé qu’un caryotype fœtal soit proposé d’emblée à toutes les femmes enceintes dont le niveau de risque de la trisomie 21 dépasse 1/50.
Le DNPI représente une innovation importante. Il permet d’améliorer les performances du dépistage de trisomie 21 fœtale en augmentant le taux de détection et en permettant un diagnostic plus précoce. Dans l’idéal, les modalités de dépistage et de diagnostic d’une trisomie 21 doivent être expliquées à la future maman, ou au couple, au cours de la première consultation lors de la grossesse. Il est essentiel d’évoquer dès cette première rencontre l’ensemble des étapes possibles du dépistage afin de diminuer l’anxiété des futurs parents, et de leur laisser un temps de réflexion suffisant pour la prise de décision. En effet, l’information délivrée par les médecins et autres professionnels de santé a pour objectif de permettre à chacun de comprendre ce qu’est la trisomie 21. Il est important de préciser les modalités de dépistages existantes avec leurs avantages et leurs inconvénients. La notion de risque doit également être bien comprise des patientes, avec une distinction claire entre risque et diagnostic de certitude.
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Comment Fonctionne le DPNI ?
Le test ADN LC T21 recherche une surreprésentation statistique du nombre de copies du chromosome 21 au sein de l'ADN libre circulant dans le sang maternel. Cet ADN libre circulant est un mélange d'ADN issu de cellules maternelles et d'ADN issu majoritairement des cellules trophoblastiques ou placentaires et dans une moindre mesure de la lyse ou apoptose des cellules fœtales passées dans la circulation sanguine maternelle par voie transplacentaire.
Le séquençage multiple en parallèle des fragments d’ADN maternel et placentaires (appelé aussi d’origine fœtale et intitulé fraction fœtale (FF) dans le sang maternel) est réalisé de manière conjointe. Le séquençage avec quantification peut être aléatoire ou focalisé et suivi par la quantification ou l’exploitation des polymorphismes d’un seul nucléotide. Les technologies de microarray (puce ADN ) peuvent aussi être utilisées pour quantifier l’ADN. L’analyse bioinformatique de ces méthodologies est complexe.
Évolution de la Place du DPNI
Depuis l’introduction du DPNI en 2011, la place du DPNI dans le dépistage prénatal a fait l’objet de nombreuses évolutions. Jusqu’à récemment, le dépistage prénatal non invasif des anomalies chromosomiques reposait sur le dosage d’HCG et PAPPA dans le sérum maternel, combiné à la mesure de la clarté nucale. Le taux de faux positifs engendré était d’environ 5 % et le taux de détection compris entre 80 et 95 % en fonction de la stratégie de dépistage utilisée.
Toutes les techniques de dépistage génétique ont un risque résiduel de faux négatif. Ce sont donc bien des techniques de dépistage et non de diagnostic comme seul l’établissement du caryotype fœtal après amniocentèse ou biopsie de trophoblaste peuvent le permettre.
Recommandations de l'ACMG
Les recommandations de l’ACMG, American College of Medical Genetics and Genomics (Collège Américain de Génétique Médicale et de Génomique), ont été publiées le 28 juillet 2016. L’ACMG recommande, avant tout test non invasif, une consultation de conseil génétique expliquant le risque d’aneuploïdie, de translocation, microdélétion, et détaillant ce qui peut être dépisté ou non (anomalies monogéniques). Le but de ce conseil génétique est de faciliter la prise de décision par la patiente dès lors que lui ont été expliqués les résultats des examens déjà réalisés, les performances des tests disponibles en prenant leurs VPP et VPN (valeurs prédictives positives et négatives). La mise à disposition de ces informations permet aux patientes, au travers de leur propre système de valeurs, leurs convictions philosophiques, culturelles, ou religieuses, d’aboutir à une décision éclairée, dont les conséquences, limites, incertitudes doivent être clairement exposées.
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Le délai de rendu des résultats a aussi une influence sur la décision de s’orienter vers une attitude invasive ou non invasive. En effet, l’étude de la clarté nucale et des marqueurs sériques dès 11/11 SA ½ permet en général un diagnostic par biopsie de villosité choriale à partir de 12/12 SA ½ et quand une anomalie est diagnostiquée, les parents qui désirent avoir recours à une IMG peuvent encore y avoir accès par aspiration. Il faut donc être vigilant à ce que l’évolution prévisible vers un diagnostic non invasif proposé à toutes les femmes fasse appel à des tests de délai de réponse rapide (8/10 jours maximum) et soit accessible tôt dans la grossesse afin de ne pas pénaliser les patientes par une prise éventuelle de décision d’IMG après 15/16 SA.
En cas d’anomalies morphologiques ou d’hyperclarté nucale supérieure à 3.5 voire 3 mm, les patientes doivent comprendre que si l’on désire avoir un diagnostic chromosomique le plus précis possible, la réalisation d’un caryotype avec une analyse chromosomique en CGH Array (ACPA) est nécessaire.
Interprétation des Risques
Le schéma ci-contre illustre la situation obtenue après évaluation du risque combiné de trisomie 21. 5 à 6 % des patientes sont à risque supérieur à 1/250 et, dans cette catégorie, sont regroupés environ 90 % des cas de trisomie 21. Les patientes présentant un risque combiné de trisomie 21 compris pour le risque intermédiaire entre 1/250 et 1/1000 (environ 9 à 10 % des patientes et 9 % des trisomies 21), et pour le risque faible en deçà de 1/1000 (correspondant à 85 % des grossesses et environ 1 % des fœtus porteurs de trisomie 21).
L’ACMG recommande d’informer toutes les femmes enceintes du fait que le DPNI représente l’option de dépistage des trisomies 21, 13,18 dotée de la plus grande sensibilité. Dans les situations de risque intermédiaire, la pratique d’un dépistage non invasif initialement décriée sans fondement rationnel permet bien évidemment d’augmenter le taux de dépistage des principales aneuploïdies avec un taux de détection et un taux de faux positifs inchangés. Il faut cependant noter qu’à partir du moment où la prévalence d’une affection diminue dans la population étudiée, la valeur prédictive d’un test positif diminue. Alors qu’en population à haut risque (supérieur à 1/250), la valeur prédictive d’un test non invasif est supérieure à 90 voire 99 %, en population générale, elle ne dépasse pas 50 %.
Extension du DPNI à d'Autres Pathologies
Depuis plusieurs années, les laboratoires spécialisés dans le dépistage non invasif ont mis au point des outils permettant de dépister d’autres pathologies que les trisomies 21, 13, et 18. Ceci peut inclure le dépistage des trisomies 16 et 22, des anomalies des chromosomes sexuels, de nombreuses microdélétions impliquées dans des pathologies foetales graves, des délétions supérieures à 7 Mb sur chaque chromosome. Il est important de noter que l’ACMG conseille d’informer toutes les femmes enceintes sur la possibilité de réaliser un dépistage des anomalies des chromosomes sexuels par étude de l’ADN fœtal dans le sang maternel.
Il existe de nombreux risques potentiels dans le cas du dépistage des anomalies des chromosomes sexuels, à commencer par l’anxiété parentale, le risque de discrimination ou de regard différent des parents, amis, société, la possibilité de demandes d’IMG. Quand le diagnostic est fortuit, une demande d’IMG est exprimée dans environ 11 à 15 % des cas, le recours systématique à un généticien ou à un pédiatre spécialisé permettant d’en diminuer les demandes.
Les microdélétions peuvent induire des anomalies physiques et neuro-développementales au moins aussi sévères que les aneuploïdies; leur risque est indépendant de l’âge maternel. On considère qu’il existe des microdélétions et des micro-duplications à traduction clinique dans 1 à 1.7 % des grossesses, leur risque étant similaire à celui de trisomie 21 chez les patientes de moins de 30 ans alors que leur pronostic intellectuel est moins bon que celui de la T21.
Les trisomies 16 et trisomie 22 représentent la première cause de trisomie à la conception. Elles sont pourvoyeuses d’avortements spontanés, le plus souvent précoces, mais pouvant se produire jusqu’à 15-16 SA, d’où l’intérêt de les dépister à 12 SA. Des trisomies 22 homogènes sont rapportées chez quelques enfants vivants avec difficultés d’apprentissages. Des trisomies 16 confinées au placenta, sous formes de mosaïques, se compliquent classiquement de retards de croissance intra-utérins sévères. La notion d’un résultat positif de dépistage non invasif de trisomie 16 doit entrainer la réalisation d’une amniocentèse complémentaire et de mettre en place une surveillance échographique spécifique.
L’échographie garde toute sa place pour valider les résultats d’analyse sur trophoblaste direct, s’assurer de l’absence d’anomalie anatomique dans le cadre d’un DPNI, aider à l’évaluation pronostique et thérapeutique des anomalies anatomiques, ou des syndromes malformatifs.
DPNI Pangénomique
Le dépistage des anomalies chromosomiques par le DPNI n’a cessé de s’étendre ces dernières années, tant en ce qui concerne les femmes enceintes testées que les anomalies ciblées. La France n’échappe pas à cette tendance et pourrait notamment, dans les années à venir, généraliser pour toutes les femmes enceintes, donc « en première ligne », un DPNI dit « pangénomique », portant sur tout le génome du fœtus.
En 1997, la possibilité d’analyser l’ADN du fœtus (ADNlc) présent dans le sang de la femme enceinte a constitué une révolution scientifique. Dix ans plus tard, la trisomie 21 fœtale pouvait être détectée à partir d’une prise de sang chez la femme enceinte. Ces avancées technologiques ont conduit, dans plusieurs pays, à la mise en œuvre clinique du test de dépistage dit « DPNI », généralement chez les femmes identifiées par le test combiné du premier trimestre de grossesse comme présentant un risque élevé ou modéré de trisomie 21. Depuis 2017, en Europe, deux pays (Belgique et Pays Bas) sont allés plus loin en proposant le DPNI à toutes les femmes enceintes, comme alternative au test combiné du premier trimestre. Par ailleurs, dans ces pays, plutôt que de se limiter au dépistage des trois principales trisomies (21,18 et 13), le test est basé sur une analyse dite « pangénomique », avec comme objectif de diagnostiquer des trisomies autosomiques rares (RAT) et des déséquilibres segmentaires (IS) supplémentaires rares du fœtus. En France, depuis l’arrêté du 14 décembre 2018, le dépistage par DPNI de la trisomie 21 est officiellement remboursé pour toutes les patientes dont le risque combiné (âge, clarté nucale et marqueurs sériques) est supérieur à 1/1000.
Avantages du DPNI
- Non-invasif: Une simple prise de sang de la mère est suffisante, éliminant les risques associés aux procédures invasives comme l'amniocentèse.
- Fiabilité: Le DPNI a une sensibilité et une spécificité élevées pour le dépistage de la trisomie 21.
- Précocité: Le test peut être effectué dès le premier trimestre de la grossesse.
- Amélioration des performances du dépistage de trisomie 21 fœtale en augmentant le taux de détection et en permettant un diagnostic plus précoce
- Réduction du nombre de femmes testées « à risque » (moins de 0,5 % de patientes comparé aux 12 % actuels)
- Information arrivant plus tôt dans la grossesse que le test combiné (à 9-10 semaines), les femmes qui recevraient un résultat de DPNI positif auraient la possibilité de réaliser des analyses complémentaires avant de s’être trop investies dans leur grossesse.
Inconvénients du DPNI
- Coût: Le DPNI est plus coûteux que les méthodes de dépistage traditionnelles.
- Faux positifs: Bien que rare, le DPNI peut donner des résultats faussement positifs, ce qui peut entraîner une anxiété inutile et des tests de confirmation invasifs.
- Limites: Le DPNI ne dépiste que certaines anomalies chromosomiques et ne fournit pas un diagnostic définitif.
- Valeur prédictive positive (VPP): Le risque d’anomalies fœtales est a priori plus faible dans la population générale que dans la population des femmes dont le test combiné du premier trimestre indique un sur-risque, on peut craindre que la valeur prédictive positive (VPP) du DPNI soit corrélativement plus faible si l’on utilise ce test en population générale
- Surcoût induit par la réalisation du DPNI en première ligne.
- Le passage du DPNI en test de première ligne pourrait avoir des répercussions sur la qualité du suivi médical de la grossesse, et plus particulièrement du suivi échographique.
- Le DPNI entraîne obligatoirement la perte d’informations relatives à d’autres éventuelles anomalies chromosomiques qui auraient pu être identifiées par le calcul du risque combiné et confirmées ou non par un prélèvement invasif (biopsie du trophoblaste ou amniocentèse).
Risques Sociétaux Liés aux Tests Génétiques
Non expliqués par des professionnels, les tests génétiques pourraient avoir un impact désastreux, tant chez des malades que des personnes en bonne santé. Un test génétique, c'est un « zoom », un fort grossissement sur une région de notre génome dans le but d'en analyser un gène précis. Les 25 000 gènes que nos parents nous ont transmis peuvent être testés sur une simple prise de sang. L'ADN d'une tumeur aussi peut être testé sur biopsie. On parle alors de génétique « somatique ». Ces tests fondent la génomique de précision (500 000 tests/an en France). Ils constituent une avancée indiscutable pour poser le diagnostic d'une maladie déclarée, prédire sa survenue chez une personne à risque encore bien portante, dépister une maladie au stade de fœtus/embryon dans une famille à risque, reconnaitre les couples porteurs sains de maladies au vu de leurs antécédents familiaux, anticiper les avantages/inconvénients des traitements innovants.
Menace de Marchandisation
Le revers de la médaille, c'est bien entendu le risque de marchandisation des tests génétiques. Ce marché devenu très lucratif a déjà commencé à pervertir notre science. Non contrôlés, instrumentalisés par les fake news et les « influenceurs » des réseaux sociaux, les tests génétiques pourraient faire beaucoup de dégâts et même devenir une « arme de destruction massive ». Près de 14 000 caryotypes moléculaires (comparative genomic hybridization, CGH) sont réalisés chaque année en France, y compris sur signes d'appels échographiques en prénatal. Des interruptions médicales de grossesse (IMG) sont pratiquées sur la base de CGH variants de signification inconnue (VOUS). Difficile de dire combien de IMG ont déjà été pratiquées « au bénéfice du doute ».
Médecine Prédictive Survendue
Autre menace sociétale, la médecine prédictive, à l'évidence survendue. Beaucoup de gènes de prédisposition aux maladies communes ont été localisés dans de grandes études d'association. Mais aucune n'est aujourd'hui assez fiable ni assez puissante pour être transférée en clinique, car la valeur prédictive positive (VPP) d'un variant singulier est très faible. De surcroît, ces variations n'ont de pertinence qu'en population générale et non pour un individu. Là encore, fonder aujourd'hui une prédiction sur la base des données actuelles, ce n'est pas prédire, c'est médire.
Fascination Technologique et Eugénisme
Mais la fascination technologique semble la plus forte. Il existe de la part de personnes en parfaite santé, un fort engouement en faveur du séquençage global, sous la pression du marché et même de généticiens rêvant d'accès libre aux tests, sans médecins, ni conseillers génétiques, avec des ordinateurs et des machines. Même au risque de faire des découvertes fortuites d'interprétation incertaine, qui font parler de « savoir toxique » par analogie avec les emprunts toxiques.
Mais il est une menace sociétale plus grave encore : c'est le « flirt » entre génomique et eugénisme. Avec l'afflux massif des big data, les différences génomiques entre groupes humains ne risquent-elles pas d'alimenter tout ou tard un néo-eugénisme « scientifique » ? Ces différences contribueront-elles un jour à « hiérarchiser » les humains ? Dans l'actuel contexte de tension relative aux flux migratoires, notre science ne risque-t-elle pas d'être récupérée, exploitée à des fins politiques pour servir des causes identitaires ?
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