Le cœur, bien plus qu'une simple pompe, est un réseau électrique ultracomplexe. Chaque cellule cardiaque, ou myocyte, génère de l’électricité à travers sa membrane grâce à l’activité coordonnée de dizaines de protéines spécifiques. Ces protéines, sensibles aux variations du potentiel électrique, interagissent pour produire des oscillations rythmées qui orchestrent chaque battement. L'électrophysiologie cardiaque est un phénomène électrique aussi précis que vital, coordonnant la contraction harmonieuse des milliards de cellules musculaires du cœur. Mais lorsqu’il se dérègle, il peut entraîner des arythmies cardiaques parfois graves. Cet article explore en détail le mécanisme moléculaire de la contraction du cœur, en mettant en lumière les processus et les acteurs impliqués.
Les Composants Cellulaires du Myocarde
Le cœur est composé de plusieurs types de cellules, chacun ayant un rôle spécifique :
Cardiomyocytes contractiles : Riches en myofibrilles, ces cellules sont responsables de la contraction du cœur. Elles mesurent environ 120 μm de long et 20 à 30 μm de diamètre chez l'adulte et contiennent un ou deux noyaux centraux. Les nombreuses mitochondries (25 à 35% du volume cellulaire) leur confèrent une grande résistance à la fatigue. Le sarcolemme des cardiomyocytes se différencie de celui des fibres musculaires striées par l’absence de plaques motrices et par la présence de contacts intercellulaires visualisables en microscopie optique sous forme de stries appelées « stries scalariformes » (ou disques intercalaires).
Cellules cardionectrices : Pauvres en myofibrilles, ces cellules sont spécialisées dans la conduction de l'influx nerveux.
Cellules myoendocrines : Également pauvres en myofibrilles, ces cellules sécrètent des hormones.
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Dans le muscle cardiaque, l’organe tout entier se contracte d’un bloc ou ne se contracte pas du tout, alors que dans le muscle squelettique, seules les fibres musculaires individuellement stimulées par des fibres nerveuses se contractent.
Les Protéines Clés de la Contraction
L’enchaînement des phénomènes moléculaires conduisant à la contraction est semblable à celui se déroulant dans les fibres musculaires striées. Les muscles sont des organes chargés de convertir l’énergie chimique en énergie mécanique. Plusieurs protéines jouent un rôle essentiel dans ce processus :
Actine : L’actine monomérique (ou actine G pour Globulaire) est une molécule globulaire de 42 kDa pouvant polymériser pour former des filaments (actine F pour Filamenteuse). Les filaments d’actine sont composés de deux chaînes linéaires qui s’enroulent l’une autour de l’autre pour former une double hélice.
Tropomyosine : La tropomyosine est une protéine allongée homodiégétique ou hétérodimèrique, chaque monomère étant constitué de 284 acides aminés adoptant une structure en hélice alpha s’enroulant l’une autour de l’autre pour former une super-hélice. Elle va se lier à l’actine en se logeant au creux des sillons de la double hélice formée par l’actine.
Troponine : À chaque extrémité d’une molécule de tropomyosine, soit un intervalle correspondant à 7 molécules d’actine, une molécule de troponine vient se lier avec la tropomyosine. La troponine est une molécule composée de 3 chaînes respectivement dénommées troponine-T, troponine-I et troponine-C.
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Myosine II : La myosine II est une molécule allongée de 2 × 240 kDa composée de deux chaînes lourdes (environ 200 kDa chacune) et de quatre chaînes légères (environ 20 kDa chacune). Chaque chaîne lourde est constituée d’une queue C-terminale allongée et fibrillaire en hélice alpha, d’une tête globulaire N-terminale enzymatique à activité ATPasique associée à deux chaînes légères, et d’un domaine cervical déformable reliant les deux extrémités. Tête globulaire et partie cervicale forment la méromyosine lourde, la partie fibrillaire caudale formant la méromyosine légère. Les queues allongées de deux chaînes lourdes de myosine s’enroulent l’une autour de l’autre en une superhélice, les deux têtes globulaires se trouvant côte à côte. Plusieurs centaines de molécules de myosine II s’assemblent pour former un filament épais. Les parties caudales de ces molécules sont rassemblées parallèlement. Les têtes globulaires dépassent en périphérie de ce filament et sont donc disponibles pour pouvoir se fixer aux filaments d’actine. Les molécules de myosine étant disposées en deux groupes tête-bêche, la partie centrale du filament (correspondant à la strie M) est dénudée, c’est-à-dire dépourvue de tête globulaire.
Le Couplage Excitation-Contraction
L’évènement déclenchant de la contraction musculaire est une augmentation de la concentration intracellulaire en calcium. Au repos, cette concentration est d’environ 0,1 μmol.L-1. Lors d’une stimulation, cette concentration peut grimper jusqu’à 0,1 mmol.L -1 soit une augmentation d’un facteur 1000. Le couplage excitation - contraction correspond aux mécanismes permettant cette forte augmentation.
Étapes du Couplage Excitation-Contraction
Excitation : Elle commence par un potentiel d'action, un signal électrique, issu du système nerveux central qui se propage jusqu'aux neurones moteurs. L’arrivée d’un potentiel d’action dans la terminaison nerveuse d’un neurone moteur déclenche la libération du neuromédiateur (de l’acétylcholine) dans la fente synaptique.
Transmission : Le potentiel d'action atteint la jonction neuromusculaire, provoquant la libération de neurotransmetteurs tels que l'acétylcholine. Après diffusion dans l’espace inter synaptique, l’acétylcholine va se lier à son récepteur spécifique, le récepteur nicotinique de l’acétylcholine.
Activation : Les neurotransmetteurs déclenchent un nouveau potentiel d'action dans le muscle qui se propage le long de la membrane musculaire (sarcolemme). Celui-ci est un récepteur canal cationique ouvert par la présence de son ligand. Son ouverture entraîne la dépolarisation locale de la membrane post-synaptique musculaire. Le potentiel de plaque excitateur ainsi généré va provoquer la naissance d’une vague de dépolarisation propagée sur tout le sarcolemme (membrane plasmique musculaire) correspondant à un potentiel d’action musculaire. Cette propagation est due à l’ouverture de canaux sodiques et calciques voltages dépendants selon un décours temporel précis.
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Libération de calcium : Ce signal électrique stimule le réticulum sarcoplasmique à libérer des ions calcium, qui jouent un rôle crucial dans la contraction musculaire. Les canaux calciques impliqués sont les canaux de type L, également appelés récepteurs aux dihydropyridines (DHPR), qui ont comme caractéristique d’être à inactivation lente (d’où le nom de canaux de type L, pour Late). Par ailleurs, la vague de dépolarisation pénètre au cœur de la cellule par l’intermédiaire des tubules transverses. Or, ceux-ci sont au voisinage immédiat des citernes terminales du réticulum sarcoplasmique au niveau des triades : les deux membranes sont distantes d’environ 15 nm. Dans la membrane des citernes terminales du réticulum sarcoplasmique, on trouve le récepteur à la ryanodine (RyR1). Cette protéine est un canal calcique ayant une forme de trèfle à quatre feuilles qui arrive presque au contact de la membrane des tubules transverses. La dépolarisation de la membrane et l’augmentation de la concentration intracellulaire en calcium, due à l’ouverture des DHPR, va entraîner l’ouverture du RyR. Ce couplage, dont on ne connaît pas encore toutes les subtilités, fait intervenir une interaction directe entre le DHPR activé par la dépolarisation de la membrane et le RyR. Cette interaction, va entraîner l’ouverture du RyR, ouverture qui est également favorisée par le calcium et l’ATP. Cela dit, ce résultat est obtenu même en absence de calcium extracellulaire, montrant que la seule dépolarisation de la membrane plasmique suffit à provoquer l’ouverture du RyR. Dans la lumière du réticulum sarcoplasmique, le calcium est stocké à des concentrations pouvant atteindre 1 mmol.L-1. Il est en particulier lié à la calséquestrine, une protéine soluble spécifiquement localisée dans les citernes terminales du réticulum sarcoplasmique, qui est capable de lier à basse affinité un nombre important d’ions calcium (50 ions calcium par molécule de calséquestrine). Or, calséquestrine et RyR sont reliés par de la triadine, une protéine soluble. Cette organisation permet un stockage local d’importantes quantités de calcium.
Contraction : Les ions calcium se lient à la troponine, provoquant un changement de structure qui permet aux myofilaments d'actine et de myosine de coulisser les uns sur les autres et de contracter le muscle. La contraction musculaire correspond à un raccourcissement des sarcomères dû au glissement relatif des filaments d’actine et de myosine : les deux disques Z délimitant un sarcomère se rapprochent l’un de l’autre. Ce phénomène se produisant simultanément pour tous les sarcomères de la cellule, il en résulte un raccourcissement global de la cellule musculaire selon l’axe longitudinal.
Le Rôle Essentiel du Calcium
Le calcium joue un rôle central dans le processus de couplage excitation-contraction, favorisant le lien entre le signal électrique et la contraction musculaire. Son importance ne peut être sous-estimée dans le fonctionnement des muscles squelettiques.
- Facteur déclencheur : Le calcium est le déclencheur moléculaire qui initie la contraction musculaire.
- Liaison à la troponine : Ces ions se lient à la troponine, libérant les sites d'interaction sur l'actine pour le moteur moléculaire de la myosine.
Le calcium est un élément essentiel pour plusieurs fonctions biologiques, dont le couplage excitation-contraction dans les fibres musculaires. Un apport insuffisant en calcium peut nuire aux performances musculaires et augmenter le risque de blessures. Les produits laitiers, les légumes verts et certains poissons sont d'excellentes sources de calcium, essentiels pour les sportifs.
Mécanisme du Calcium dans les Muscles
Le mécanisme par lequel le calcium induit la contraction musculaire est un processus biochimique complexe et précis.
- Accès des sites d'actine : La liaison du calcium à la troponine modifie la structure de la tropomyosine, libérant les sites d'interaction sur l'actine.
- Cycle des ponts croisés : La myosine se lie à ces sites libérés, et le cycle des ponts croisés débute, entraînant le glissement des filaments d'actine et de myosine.
Le Cycle de Contraction Actine-Myosine
Lorsque la troponine C n’est pas liée à du calcium (et en présence de troponine T et de tropomyosine), la troponine I inhibe l’interaction actine-myosine en faisant occuper par la tropomyosine le site d’interaction de la myosine situé sur l’actine. La liaison de calcium sur la troponine C entraîne un changement de conformation de la troponine, ce qui déplace légèrement la tropomyosine qui lui est liée, démasquant ainsi les sites de liaison actine-myosine. La suite des évènements peut, en première approximation, être découpée en quatre étapes :
- Fixation de la myosine à l'actine : Au repos, la myosine est couplée à de l’ADP et du phosphate inorganique (Pi).
- Génération de force : Le départ du phosphate inorganique, puis de l’ADP, va stabiliser la liaison actine-myosine et entraîner un changement de conformation de la myosine. L’angle que fait la tête de myosine avec la queue allongée va diminuer de 90° à 45°. Myosine et actine étant liées, ce changement de conformation va entraîner un mouvement relatif entre filaments fins et filaments épais.
- Détachement de la myosine : Enfin l’hydrolyse de cet ATP en ADP + Pi entraîne un changement de conformation de la myosine : l’angle formé par la tête et la queue de myosine revient à sa valeur initiale.
- Recommencement du cycle : Le raccourcissement des sarcomères est dû à un cycle de liaison-dissociation entre actine myosine associé à des changements de conformation de la myosine. Ce cycle peut se reproduire aussi longtemps que la concentration en calcium reste élevée. A chaque fois, la myosine se fixe une peu plus près de l’extrémité « plus » du filament d’actine, c’est-à-dire plus près du disque Z. Comme la même chose se produit à l’autre extrémité du filament de myosine, les deux disques Z se rapprochent, ce qui correspond à un raccourcissement du sarcomère.
Cinétique du Cycle Actine-Myosine
Cette présentation, très linéaire, nécessite d’être étoffée par quelques précisions d’ordre cinétique. Au repos, la myosine ne peut pas être liée à l’actine en raison de l’action inhibitrice de la troponine I. Les seules configurations possibles sont donc celles représentées sur la ligne du bas. On constate que la dissociation de l’ATP (pour donner M) de même que celle du Pi (pour donner M-ADP) sont peu fréquentes (petite flèche). En présence de calcium, la liaison actine-myosine devient possible. Mais, d’après les cinétiques présentées, on constate que cette association est rapidement réversible en présence d’ATP (M-ATP ‹-› A-M-ATP) ou d’ADP+Pi (M-ADP-Pi ‹-› A-M-ATP-Pi). On constate également que l’hydrolyse de l’ATP est également rapidement réversible (que la myosine soit liée à l’actine ou non). En revanche, si le Pi se dissocie (pour donner majoritairement A-M-ADP, le Pi se dissociant lentement de la myosine seule), il n’y a pas de retour possible (pas de flèche). En conséquence, c’est le départ du Pi qui stabilise la liaison actine-myosine. De même, en présence ou en absence d’ADP, il est peu probable que la liaison actine-myosine se dissocie (petites flèches). L’évolution majoritaire et rapide (grande flèche) consiste en l’arrivée d’un ATP (A-M-ATP), la réaction inverse étant très peu probable. En résumé, la suite linéaire d’évènements généralement présentée.
Relaxation Musculaire
L’augmentation de la concentration en calcium intracellulaire ne dure que quelques millisecondes. On estime que le temps nécessaire pour ramener le taux de calcium intracellulaire à sa valeur de repos est de l’ordre de 30 ms. La concentration en calcium diminuant, on a dissociation du calcium lié à la troponine C, ceci entraînant le rétablissement de l’inhibition exercée par la troponine I sur la liaison actine-myosine.
Différences entre Muscle Squelettique et Muscle Cardiaque
L’ultrastructure du muscle cardiaque est similaire à celle du muscle strié squelettique ainsi que le mécanisme de la contraction contrôlée par le calcium. On trouve dans le muscle cardiaque, des canaux différents de ceux trouvés dans le muscle squelettique, aussi bien dans la membrane sarcolemmale que dans le réticulum sarcoplasmique.
Dans la membrane sarcolemmale des cellules pace-maker, cellules localisées dans le centre générateur des battements cardiaques, on trouve un canal très particulier dit canal de fuite. Ce canal n’est jamais complètement fermé, même si sa conductance est faible, de sorte qu’il laisse en permanence échapper des ions K+ et entrer des ions Na+. Cette fuite entraîne une dépolarisation lente de la membrane plasmique. Lorsque la différence de potentiel transmembranaire passe la valeur seuil d’activation des canaux voltage-dépendants responsables du potentiel d’action, ces canaux vont s’ouvrir, provoquant l’apparition d’un potentiel d’action classique, mais sans intervention d’un neurone excitateur.
La vague de dépolarisation suit un trajet bien précis. Prenant naissance dans le nœud sinusal localisé au niveau de l’oreillette droite près de l’abouchement de la veine cave supérieure, elle se propage dans tout le myocarde, des oreillettes jusqu’au nœud auriculoventriculaire situé à la jonction oreillettes-ventricules. Après un court délai, cette vague de dépolarisation va se propager le long du septum auriculoventriculaire via le tronc du faisceau de Hiss, la branche droite et la branche gauche, les fibres de Purkinje, et enfin dans tout le myocarde ventriculaire à travers les cellules musculaires.
On trouve dans les cardiomyocytes des isoformes spécifiques du RyR (RyR2 au lieu de RyR1 dans le muscle squelettique) et du DHPR. Leur organisation spatiale en est modifiée, la principale différence étant que ces deux canaux ne sont plus en interaction directe (même s’ils restent à proximité). La vague de dépolarisation qui parcours la membrane plasmique ouvre les DHPR. Des ions calcium extracellulaires entrent dans la cellule, provoquant une petite augmentation de la concentration intracellulaire en calcium. Cette augmentation va directement agir sur les RyR2, entraînant leur ouverture et la libération massive des ions calcium stockés dans le réticulum sarcoplasmique. Ce mécanisme est appelé « Calcium-Induced Calcium Release » pour « libération du calcium induite par le calcium ».
Bien que le couplage excitation-contraction soit similaire dans les muscles cardiaques et squelettiques, il existe des différences clés :
Dans le muscle cardiaque, les potentiels d'action sont plus longs et contribuent à des contractions rythmiques continues.
Les canaux de calcium dans le muscle cardiaque sont également activés par le potentiel d'action, influençant le rythme et la force de la contraction cardiaque.
Impact sur la Fonction Cardiaque
Le processus de couplage excitation-contraction a un impact significatif sur la fonction cardiaque en influençant directement la capacité du cœur à pomper le sang de manière efficace.
Troubles et Pathologies
Divers facteurs peuvent perturber ce ballet moléculaire. Avec l'âge, des cellules musculaires disparaissent et sont remplacées par du tissu fibreux, incapable de transmettre le flux électrique. Certaines maladies - infections, anomalies génétiques ou cardiomyopathies - accélèrent également ce processus.
Les cardiomyopathies hypertrophiques familiales (CHF) sont des maladies cardiaques causées par des mutations exprimées au niveau des myosines, protéines responsables de la contraction du cœur, et qui sur le long terme, peuvent entraîner des insuffisances cardiaques.
La privation d'oxygène, telle qu'on l'obtient dans l'asphyxie, l'insuffisance respiratoire, va perturber gravement les métabolismes, essentiellement aérobies, du myocarde. L'absence d'oxygène bloque l'oxydation phosphorylante intramitochondriale, ce qui entraîne l'accumulation des formes réduites de ce cycle (dont le NADH), une certaine acidose, une diminution de l'ATP, et donc de la contractilité. Les produits accumulés de ce fait stimulent allostériquement par effet Pasteur la glycolyse, qui devient seule source, anaérobie, d'énergie : le pyruvate n'étant plus oxydé, le cœur produit du lactate, précieux indice en clinique. Les acides gras, qui ne sont plus oxydés, sont estérifiés pour être mis en réserve ; ils jouent par ailleurs un rôle détergent, ce qui perméabilise les membranes. L'ADP non utilisé va se dégrader en adénosine, vasodilatateur coronaire bénéfique utilisé en thérapeutique.
L 'ischémie, plus fréquente, combine les méfaits de l'anoxie à ceux d'une suppression du drainage cardiaque. D'origine athéroscléreuse habituellement, la plaque d' athérome obturant les vaisseaux du cœur, l'ischémie s'accompagne d'une acidose plus marquée, le lactate ne pouvant être évacué, ce qui va accélérer les dégâts de la membrane externe, par l'entremise des lysosomes qui vont libérer des protéases. C'est souvent à la reperfusion myocardique, circonstance qui se rencontre dans les greffes cardiaques ou dans la chirurgie à cœur ouvert, que les dégâts les plus importants peuvent se produire sous l'effet des radicaux libres, si des précautions particulières ne sont pas prises.
Adaptation du Cœur aux Surcharges
Lorsque la pompe cardiaque est sollicitée par un surcroît de travail, elle s'adapte, elle le fait instantanément grâce à la loi de Starling, qui n'est que l'application myocardique de la relation tension-longueur du muscle : le volume de sang présent en fin de diastole augmente, ce qui va étirer les fibres en début de contraction et donc augmenter la tension active développée. Simultanément, par simple application de la relation vitesse-post-charge, la vitesse de raccourcissement du ventricule va diminuer. Ce mécanisme intervient en cas de surcharge brutale, par exemple dans le ventricule droit après une embolie pulmonaire massive.
Une surcharge mécanique chronique, celle qui est obtenue par une hypertension artérielle, va entraîner des mécanismes plus permanents d'adaptation qui mettent en jeu l'expression même du génome myocardique. Sur un plan quantitatif, la masse myocardique va croître, ce qui multiplie le nombre des unités contractiles et diminuera la contrainte pariétale d'après la loi de Laplace, qui dit que la tension pariétale d'un ballon, ou du ventricule, est proportionnelle à la pression à l'intérieur du ballon et à son diamètre, mais inversement proportionnelle à l'épaisseur de la paroi du ballon (ou du ventricule).
Approches Thérapeutiques
Face à cette complexité, la simulation numérique devient un outil incontournable pour comprendre les mécanismes invisibles de l’arythmie. Historiquement, les scientifiques modélisaient des morceaux homogènes de tissu, chaque élément du modèle représentant des centaines de cellules. Mais pour saisir les phénomènes fins à l’origine de ces troubles, il faut aujourd'hui descendre à l'échelle de la cellule individuelle.
Ce changement d’approche fait exploser les besoins en puissance de calcul. Un cœur humain compte environ deux milliards de myocytes. Même pour modéliser un petit fragment de tissu malade, il faut mobiliser des ressources colossales, il nous faut donc utiliser le HPC et ainsi des supercalculateurs.
Les chercheurs et les chercheuses ont besoin des plus gros calculateurs de la planète, des machines exascalaires, pour réaliser ces simulations de plus en plus fines. Pour relever ce défi, le projet européen MICROCARD-2 a vu le jour. Coordonné par Mark Potse, il réunit des chercheurs et chercheuses de différents pays pour construire un logiciel capable de simuler le comportement de chaque cellule individuellement.
En plus d’en soigner les symptômes, ces molécules se révèlent en mesure de ralentir la progression de la maladie. L’épaississement de la paroi du cœur, à l’origine des complications à long-terme, est dû à la force anormale de contraction des muscles cardiaques.
Les médicaments qui appartiennent à plusieurs classes chimiques concourant, par des mécanismes parfois multiples, à s'opposer à la crise d'angor, ou angine de poitrine ou coronarite, sont appelés antiangoreux. Par définition, les médicaments antiarythmiques sont des substances susceptibles de prévenir ou de réduire un trouble du rythme cardiaque.
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