La spermatogenèse est un processus biologique complexe qui assure la production des spermatozoïdes, les gamètes mâles. Bien la comprendre est essentiel pour saisir le fonctionnement de la reproduction humaine. Un dysfonctionnement de la spermatogenèse peut en effet occasionner des troubles de la fertilité chez l’homme. La production des gamètes mâles dépend de l'effet concerté au niveau testiculaire des deux gonadotrophines FSH et LH. Cet article se penche sur le rôle essentiel de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans ce processus vital. La FSH, sécrétée par l'hypophyse, joue un rôle déterminant dans la spermatogenèse en stimulant les cellules de Sertoli, qui à leur tour soutiennent la maturation des cellules germinales en spermatozoïdes.
L'Axe Hypothalamo-Hypophyso-Testiculaire : Un Orchestre Hormonal
Le fonctionnement des organes reproducteurs dépend du système nerveux central : la GnRH hypothalamique provoque la sécrétion de FSH et de LH hypophysaires. La mise en route à la puberté de l’appareil reproducteur s’effectue sous l’influence d’hormones hypophysaires (LH et FSH). LH et FSH sont des hormones qualifiées de « gonadostimulines » car elles stimulent les gonades (testicules et ovaires). La spermatogenèse est un processus hormono-dépendant, à savoir directement influencé par les hormones. Plusieurs hormones clés interviennent dans ce processus, notamment la FSH, la LH et l’Inhibine. L'hypothalamus sécrète une neurohormone (GnRH) qui agit sur la fonction endocrine de l’hypophyse. Ainsi, l’hypophyse sécrète deux hormones qui sont la LH et la FSH, et qui se retrouvent dans la circulation sanguine. Au niveau des testicules, la FSH est reconnue par les récepteurs sur les cellules de Sertoli qui vont alors stimuler la spermatogenèse. Chez l'homme, la FSH (Foliculo Stimulante Hormone) agit dans le testicule sur les cellules de Sertoli situées à l’intérieur des tubes séminifères. Ces dernières contrôlent la transformation de cellules germinales (les « spermatogonies ») en spermatozoïdes. La LH (Lutéinisante Hormone) quant à elle, agit sur les cellules interstitielles ou cellules de Leydig.
Les Cellules de Sertoli : Nourricières et Protectrices des Cellules Germinales
L'action de la LH permet la production de testostérone par les cellules de Leydig. Dans la mesure où les cellules germinales mâles ne possèdent de récepteurs ni pour la FSH ni aux androgènes, l'effet de FSH et de la testostérone s'expriment par l'intermédiaire des cellules de Sertoli. Au niveau cellulaire FSH stimule l'activation AMPc-dépendants de la protéine kinax A dans les cellules de Sertoli, mais le mécanisme moléculaire d'action de FSH est encore très mal connu. FSH exerce son rôle physiologique testiculaire grâce à son récepteur membranaire (FSHR) exprimé à la surface des cellules de Sertoli (CS) depuis la vie fœtale. Un des effets essentiels de FSH est de stimuler les la multiplication des CS et de déclencher une signalisation cellulaire impliquant l’AMPc qui induit des effets paracrines stimulant les cellules germinales adjacentes (spermatogonies).
Les Étapes de la Spermatogenèse
La spermatogenèse est un processus continu qui se déroule dans les tubes séminifères des testicules. La durée de la spermatogenèse varie légèrement selon les sources, mais se situe en moyenne autour de 70 à 75 jours. Cette durée comprend plusieurs étapes clés de transformation de la cellule souche en spermatozoïde mature. Chaque testicule contient environ 700 à 900 tubes séminifères, mesurant chacun entre 30 et 70 cm de long, pour une longueur totale : d’environ 300 mètres ! Elle comprend plusieurs phases distinctes :
- La phase de multiplication : Les spermatogonies se divisent par mitose pour augmenter leur nombre.
- La phase d'accroissement : Les spermatogonies croissent et se différencient en spermatocytes de premier ordre.
- La phase meïotique, ou méiose : pendant cette phase, les spermatogonies - cellules diploïdes (à 2n chromosomes) - deviennent des spermatocytes de premier ordre, puis de deuxième ordre, et enfin des spermatides, cellules haploïdes (à n chromosomes). L’attribution du chromosome sexuel, X pour une fille ou Y pour un garçon, a lieu durant cette phase méïotique.
- La spermiogenèse, aussi appelée phase de maturation ou de capacitation : c’est l’étape finale de maturation où les spermatides se différencient en spermatozoïdes.
Après leur formation, les spermatozoïdes subissent une phase de maturation. Cette étape a lieu dans l’épididyme, un système de canaux où les gamètes mâles sont stockés et acquièrent leur mobilité.
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Le Rôle Spécifique de la FSH dans la Spermatogenèse
Bien que l'effet précis de ces deux hormones reste mal connu, il existe aujourd'hui des preuves suggérant que la FSH et la testostérone sont toutes deux capables de stimuler toutes les étapes de la spermatogenèse. Chez l'homme, FSH est nécessaire pour la détermination du nombre de cellules de Sertoli, ainsi que pour l'induction et le maintien d'une production normale de sperme.
- Stimulation de la prolifération des cellules de Sertoli : La FSH favorise la multiplication des cellules de Sertoli, essentielles pour soutenir le développement des cellules germinales.
- Induction de la synthèse de protéines : La FSH stimule la production de protéines spécifiques par les cellules de Sertoli, nécessaires à la maturation des spermatozoïdes.
- Maintien de la spermatogenèse : La FSH est indispensable au maintien d'une production normale de spermatozoïdes tout au long de la vie reproductive.
Preuves Cliniques et Expérimentales
Ce rôle crucial de FSH a été clairement illustré par la description d'un patient présentant une mutation activatrice du récepteur à FSH. Malgré une hypophysectomie pour teneur hypophysaires et sous traitement substitutif par testostérone, ce patient s'est révelé de manière inattendue fertile malgré des taux sériques indétectables de gonadotrophines et a pu donner naissance à 3 enfants. Chez ce patient nous avons pu démontrer l'existence d'une mutation hétérozygote activatrice du récepteur à FSH, conduisant à une production d'AMPC indépendants de la stimulation par FSH. Il s'agit de la première description d'une telle mutation du récepteur à FSH et de la preuve par FSH seule est capable de maintenir la spermatogenèse chez l'homme.
À l'inverse les effets d'une suppression de l'action de FSH sont mal connus. L'étude de 5 patients présentant une mutation inactivatrice homozygote du récepteur à FSH a permis de contrôler qu'un seul patient était stérile, les 4 autres présentant des altérations variables de la spermatogenèse. Cependant les taux sériques d'inhibine B n'étaient pas totalement effondrés chez ces patients avec les taux sériques de FSH seulement modérément augmentés. De fait il est possible que la fonction du récepteur à FSH n'ait été que partiellement abolie par le mutation. L'immunisation expérimentale de singes mâles contre FSH conduit à une réduction marquée de la prolifération des cellules germinales et même de la fertilité.
FSH et LH : Une Synergie Indispensable
LH a un effet stimulateur sur la spermatogenèse qui est indirect. Cette gonadotrophine assure la stimulation directe des cellules de Leydig (CL) via son récepteur membranaire LHR exprimé à leur surface. LH stimule la stéroïdogenèse des CL assurant ainsi la production de testostérone testiculaire (TT). La TT va agir de façon paracrine sur les tubes séminifères grâce au récepteur nucléaire aux androgènes (RA) qui est exprimé dans les CS mais seulement quelques années après la naissance. L’induction pubertaire d’une spermatogenèse quantitativement et qualitativement normale nécessite l’effet stimulateur concomitant de LH et de FSH donc une intégrité de l’axe gonadotrope. Ceci a été clairement démontré grâce à des modèles pathologiques humains (mutations des sous-unités spécifiques de LH et de FSH) montrant que la perte d’une seule des gonadotrophines empêchait l’apparition de spermatozoïdes. Cette nécessité d’action concomitante des deux gonadotrophines a aussi été renforcée par des essais thérapeutiques sur des patients avec déficit complet et concomitant des deux gonadotrophines (hypogonadisme hypogonadotrophique, HH). Chez ces hommes avec HH sévère (volume testiculaire <3 mL) ni la FSH ni l’hCG (gonadotrophine chorionique, hormone à activité LH >> à LH hypophysaire) administrées isolément pendant plus d’un an ne permettent d’induire une spermatogenèse. La conséquence thérapeutique est que chez les hommes avec HH sévère les deux gonadotrophines doivent être administrées simultanément pour obtenir une production optimale de spermatozoïdes. Au plan mécanistique, la nécessité absolue pour induire la spermatogenèse d’une stimulation simultanée des CS et des CL testiculaire n’est pas bien comprise. Pourquoi chez l’homme (à la différence des rongeurs) l’effet LH/hCG indirect ne peut pas être remplacé par la simple adjonction de testostérone exogène à un traitement par FSH ? Différentes hypothèses mécanistiques et moléculaires seront discutées. Leur connaissance précise permettrait de mieux comprendre la physiologie de la spermatogenèse pour intervenir plus efficacement aussi bien en fertilité qu’en contraception masculine.
Implications Cliniques et Thérapeutiques
La suppression de l'action de FSH est un prérequis à tout blocage de la spermatogenèse à visée contraceptive, alors que l'administration conjointe de FSH et LH est nécessaire pour induire une spermatogenèse chez des patients atteints d'hypogonadisme hypogonadotropique. Un taux circulant faible de testostérone a pour conséquence une faible imprégnation androgénique, c’est-à-dire en hormone mâle et définit l’hypogonadisme. L'HORMONE FOLLICULO-STIMULANTE (FSH) Cette hormone, sécrétée par l’hypophyse (petite glande située à la base du cerveau) a pour rôle de stimuler les testicules et permettre la sécrétion de Testostérone et la fabrication des spermatozoïdes. Sa valeur doit être comprise entre 1,5 et 10 UI/l. Un taux de FSH trop élevé en début de cycle peut être un marqueur d’insuffisance des ovaires.
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Outre le blocage du cycle ovarien, les injections de gonadotrophines (Gonal F® ou Puregon®), qui miment l’action de la FSH, sont donc au cœur de la procédure de PMA.
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