L'asthme, une pathologie respiratoire chronique, se manifeste par une inflammation des voies aériennes et une hyperréactivité bronchique. Cette hyperréactivité provoque une contraction des bronches en réponse à divers stimuli, entraînant des épisodes de dyspnée, de sifflements et d'oppression thoracique. Le traitement de ces épisodes repose souvent sur l'administration de bronchodilatateurs bêta-2 mimétiques, dont le mécanisme d'action est essentiel à comprendre.
Rappels Physiopathologiques
La contraction des fibres musculaires lisses bronchiques est principalement induite par l'acétylcholine, libérée par les terminaisons nerveuses cholinergiques, et par des médiateurs de l'inflammation tels que les leucotriènes, le thromboxane A2 ou l'histamine. Cette contraction est responsable de la dyspnée, notamment dans les pathologies obstructives bronchiques comme l'asthme et la BPCO. L'exposition à des allergènes inhalés (pneumallergènes) peut déclencher une libération des médiateurs de l'inflammation de type 2 (médiée par les IgE spécifiques) chez les patients allergiques et provoquer un épisode aigu de dyspnée (crise d'asthme transitoire voire exacerbation sévère) notamment par la contraction des muscles lisses bronchiques. Des infections respiratoires virales ou bactériennes peuvent aussi déclencher une contraction des muscles lisses bronchiques associée à la réaction inflammatoire innée anti-microbienne. Les bronchodilatateurs béta-2-mimétiques ou anticholinergiques vont avoir une action essentiellement relaxante du muscle lisse. Dans la BPCO, l'inflammation bronchique chronique liée au tabagisme se traduit par une destruction lente et progressive des parois alvéolaires (emphysème) et une fibrose cicatricielle irréversible des parois bronchiques.
Mécanisme d'action des bêta-2 mimétiques
Les bronchodilatateurs bêta-2 mimétiques exercent un effet agoniste et sélectif sur les récepteurs bêta-2 adrénergiques de la membrane des muscles lisses bronchiques, mais aussi utérins, vasculaires, voire cardiaques (spécialités par voie orale ou injectable, ou en cas d'administration à très forte posologie par voie inhalée). Le mécanisme d’action des bêta-2 stimulants passe par une fixation spécifique au niveau des récepteurs bêta-2 du muscle lisse bronchique, permettant ainsi une relaxation des muscles lisses et une bronchodilatation rapide.
Activation des récepteurs bêta-2 adrénergiques et cascade intracellulaire
Les récepteurs bêta-2 adrénergiques appartiennent à la famille des récepteurs à 7 hélices transmembranaires et sont exprimés en grand nombre par les muscles lisses bronchiques, des grosses bronches jusqu'aux bronchioles. La stimulation de ces récepteurs induit la synthèse d'AMPc, déclenchant ainsi une cascade de phosphorylation de protéines impliquées dans la régulation du tonus musculaire lisse. La liaison du complexe agoniste/récepteur bêta-2 à une protéine Gs permet l’activation de l’adénylate cyclase, induisant ainsi la production d’AMPc à partir d’ATP. Outre les mécanismes évoqués ci-dessus, l'AMPc peut induire la stimulation de facteurs de transcription, protéines dont la liaison à l’ADN permet une augmentation ou une diminution de la transcription de certains gènes.
La formation du complexe agoniste-récepteur induit une cascade d’activation de protéines cytoplasmiques aboutissant à une relaxation du muscle lisse bronchique en quelques minutes. L’activation des récepteurs bêta-2 adrénergiques persiste pendant 4 à 6 heures pour les SABA (short acting beta agonist) et pendant 12 à 24 heures pour les LABA.
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Tachyphylaxie des récepteurs bêta-2 adrénergiques
La tachyphylaxie des récepteurs bêta-2 adrénergiques lors d'une exposition prolongée aux bêta-2 mimétiques n'est pas suffisante en regard du nombre des récepteurs exprimés par les muscles lisses pour être responsable d'une baisse relative de leur efficacité.
Pharmacodynamie des effets utiles en clinique
Après inhalation, l’effet induit par les Bêta-2 mimétiques assure une bronchodilatation rapide, en quelques minutes. Après inhalation, Il n’existe pas de corrélation entre les taux sanguins et la courbe d’efficacité. Le traitement de l’asthme aigu grave (état de mal asthmatique) par bêta-2 mimétique par voie intraveineuse permet d’obtenir un pic plasmatique immédiat et plus précoce que la voie orale. Au total, 25 à 30% de la dose administrée est métabolisé et le métabolite principal sulfoconjugué, est dépourvu d’effet sur les récepteurs bêta-2. La connaissance des données de pharmacocinétique des LABA ne présente qu'un intérêt réduit dans la mesure où il n'existe pas de corrélation entre demi-vie plasmatique et durée d'action. Sur le plan du délai d'apparition de l'action, le salmétérol exerce un effet bronchodilatateur sensiblement plus tardif que les autres bêta-2 mimétiques. L'indacaterol, le vilantérol et l'olodatérol ont une durée d'action de 24h permettant une utilisation une fois par jour.
Voies d'administration et indications
Compte tenu de leurs effets pharmacologiques et leur faible nombre d'effets secondaires, les SABA constituent le traitement de première intention de la crise d'asthme. L’inhalation par aérosol-doseur est utilisée pour le traitement symptomatique de la crise d’asthme sans critère de gravité et pour la prévention de l’asthme d’effort. Les inhalations par nébuliseur sont réservées au traitement symptomatique des asthmes aigus graves dans le cadre d’une prise en charge globale hospitalière et de quelques formes sévères d'asthme à domicile.
Les recommandations internationales suggèrent d'utiliser les LABA selon des modalités différentes selon le degré de gravité de l'asthme. La prescription de LABA dans l'asthme ne peut se concevoir sans la prescription simultanée de corticoïdes inhalés, afin de traiter la composante inflammatoire de la maladie. Dans la BPCO, l’utilisation de LABA peut se faire sans coprescription de corticoïdes inhalés. L'effet bronchodilatateur est modeste comparativement à l'asthme mais permet de réduire la dyspnée, la distension thoracique et la fréquence des exacerbations.
Source de variabilité de la réponse
L'altération de la fonction des récepteurs bêta-2 par l'inflammation peut être à l'origine de la diminution de l'effet bronchodilatateur en cas de crise grave. Ceci peut être prévenu par une corticothérapie précoce en cas d'exacerbation afin de réduire l'inflammation et de restaurer la fonction des récepteurs bêta-2.
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Certains polymorphismes des récepteurs bêta-2 semblent pouvoir altérer in vitro la réponse aux bêta-2 mimétiques sur des cellules isolées. Cependant, les plus fréquents de ces polymorphismes ne semblent pas impliqués dans une diminution de la réponse aux bêta-2 mimétiques.
Précautions d’emploi et effets indésirables
En l’absence d’études cliniques, les LABA seuls ou associés à un corticoïde n'ont pas d'AMM chez l’enfant de moins de 4 ans.
Le rapport bénéfice/risque des bronchodilatateurs bêta-2 mimétiques inhalés est élevé car cette voie d'administration permet d'obtenir des concentrations bronchiques efficaces avec un passage systémique minime et donc des concentrations plasmatiques faibles. Il n’existe pas de contre-indication absolue à l’administration de ces médicaments par voie inhalée, hormis de très rares cas d’allergie à l’un des constituants. En pratique courante, les effets indésirables rapportés sont peu fréquents et le plus souvent transitoires : tremblements des extrémités, crampes musculaires, céphalée, tachycardie, trouble du ryhtme cardiaque. La surveillance du contrôle de la maladie et de l'efficacité du traitement est essentiellement clinique, Elle est basés sur l'évaluation des symptômes, le nombre de prises à la demande de SABA et les épreuves fonctionnelles respiratoires.
- Effets cardiovasculaires : Essentiellement des tachycardies, peu fréquentes après administration en aérosol aux doses habituelles. Les tachycardies ne sont pas liées à un manque de spécificité des bêta-2 mimétiques, mais il a été démontré l'existence de récepteurs bêta-2 au niveau de l'oreillette.
- Bronchoconstriction : De très rares cas de chute de VEMS ont été décrits, apparaissant immédiatement et de manière transitoires (< 5 min) après l'inhalation de bêta-2 mimétiques.
Surveillance des effets
Dans le contexte de crises d’asthme sans critère de gravité, la surveillance des effets indésirables des bêta-2 mimétiques inhalés est fondée sur les données de l’interrogatoire. La tolérance du traitement bronchodilatateur est essentiellement évaluée par la mesure de la fréquence cardiaque, à la recherche d’une tachycardie. Le contrôle de la maladie est estimé par les données de l’interrogatoire : le nombre de crises, l’existence de symptômes diurnes et nocturnes, la consommation quotidienne de bronchodilatateurs, le retentissement sur l’activité physique, les valeurs du débit expiratoire de pointe.
Alternatives thérapeutiques et traitements associés
D'autres classes de médicaments peuvent être utilisées en association avec les bêta-2 mimétiques pour traiter l'asthme et la BPCO :
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- Anticholinergiques : Ils agissent en bloquant l'effet contracturant de l'acétylcholine sur les muscles lisses bronchiques. Leur effet bronchodilatateur est globalement du même ordre que celui des bêta-2 mimétiques par voie inhalée, mais leur mode d'action se traduit par une bronchodilatation moins rapide (environ 30 à 40 minutes au lieu de 5 minutes avec les béta-2 mimétiques). Les anticholinergiques de courte durée d'action disponibles pour le traitement de la crise d’asthme ne doivent pas être utilisés en première intention ou seuls, mais uniquement en association avec un bêta-2 mimétique d’action rapide et de courte durée par voie inhalée.
- Corticoïdes inhalés : Ils représentent actuellement le traitement anti-inflammatoire de référence pour le traitement de fond de la maladie asthmatique, seuls ou en association avec les bêta-2 stimulants de longue durée d’action. Les corticoïdes inhalés agissent à de nombreux niveaux de la cascade inflammatoire bronchique, notamment l’inhibition de l'activation et du recrutement des cellules inflammatoires (notamment les éosinophiles) et l’inhibition de la synthèse de cytokines et de médiateurs phospholipidiques (prostanoïdes, leucotriènes).
- Antileucotriènes : Les antileucotriènes, antagonistes des récepteurs de type 1 des cystéinylleucotriènes, ont des effets anti-inflammatoires moins puissants que les corticoïdes mais sont facilement administrables par voie orale ; ils sont essentiellement indiqués dans les asthmes légers et en particulier en pédiatrie.
- Théophylline et dérivés : La théophilline et ses dérivés exercent un effet anti-inflammatoire marginal en plus de leur effet bronchodilatateur modeste.
- Biothérapies : Chez les patients présentant un asthme persistant sévère insuffisamment contrôlé par l’association d’un corticostéroïde inhalé à forte dose à un bêta-2 agonistes de longue durée d’action, un traitement par une biothérapie (anti-IgE, anti-IL-5, anti-IL-4/13, anti-TSLP) peut être proposée. Les profils des patients éligibles à ces biothérapies sont très proches mais diffèrent selon les taux d'IgE, des éosinophiles sanguins ou du NO exhalé.
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